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세미나 및 칼럼

<켐온 칼럼> Pharmacokinetics and toxicokinetics에 대한 이해-(1)

1. Pharmacotherapeutics(약물치료학)

Pharmacokinetics(약물동태학) + Pharmacodynamics(약물약력학)

○ PK: 시간에 따른 혈액 농도의 변화

○ PD: Mode of action (시간-농도 변화에 따른 약리작용의 양상)

 

2. Toxicokinetics + Toxicodynamics

○ TK: 독성학적 측면에서 약물동태학 - 시간 및 유해한 영향에 따른 혈중 농도 변화

○ TD: Mode of action(시간-농도 변화에 따른 유해한 작용의 양상)

 

<참고문헌: ICH Topic S3A>

   

 

3. 독성의 생물학적 단위 

 

 

4. Kinetics 및 Dynamics의 Parameters 

1) 시간적 과정(Dosage (mg/kg/day) vs Dose (mg/day))

   

 

2) 용량의 차이: Toxicokinetics > Pharmacokinetics 

 

3) Parameters(측정지표)의 차이 

 

○ 최소유효량(MEC, minimal effective dose): 약물이 약리작용을 나타내기 위한 최소 용량

○ 최소독성량(MTC, minimum toxic concentration): 독성을 일으키는 최소의 용량

○ T1/2(plasma half-life): 혈중 약물농도가 반으로 줄어드는데 걸리는 배설 시간

○ Cmax(the maximum plasma concentration of the drug, 단위 μg/ml)는 혈장최고농도, Tmax(the time after administration of a drug when the maximum plasma concentration is reached, 단위 min)는 Cmax에 도달하는 시간, T1/2(half-life, 단위 hr)는 혈장에서의 흡수된 량의 50%가 감소되는 반감기, AUC(Area Under the Concentration-time curve, μg/ml)는 혈중농도-시간반응곡선하면적, CL(body clearance, 생체청소율, μg/min)는 체중 및 시간당 체외로 빠져나가는 용량을 나타낸다.

 

4) Pharmacokinetics의 3원칙: 생물체의 ADME(absorption, distribution, metabolism, and elimination) 기반으로 3가지 원칙을 확인하여야 한다. 

Threshold effect level, the lowest concentration for which there is effect 

Dose-related response, response is proportional to dose

 Plateau effect (ceiling effect), maximal effect at which the dose-related response is lostSteady-state equilibrium

 

5) Toxicokinetics 이해를 위한 핵심 2 원리    

○ Adverse effect(=toxicity)를 유도할 수 있도록 치료용량 범위보다 높은 용량을 통해 임상시험에서의 독성 예측  

○ 외인성물질(xenobiotics)의 TK는 원물질(parent compound)의 친전자성으로 화학적 전환에 의해 가장 큰 영향을 받음.

 

5. Toxicokinetics의 용량 설정 원칙

 

1) 핵심 3원칙

반복투여독성시험에서 고용량을 MTD로 설정하기 때문에 TK에서도 이와 같은 동일한 용량으로 설정하고 공비 1.5-3을 두어 중용량 및 저용량을 설정  

단회투여독성시험에서 경사가 급한 LD50 또는 ALD(300 mg/kg/ 이하)가 낮거나 독성이 강하여 생체 내 시험물질에 대한 정상적인 ADME가 작동되지 되지 않는 상태이다. 이러한 경우에 부정확한 parameter를 얻을 수 있기 때문에 MTD 보다 낮은 용량을 고용량으로 선택하는 것이 바람직하다.   

독성이 약할 경우 ICH M3에 따라 한계용량은 2000 mg/kg/day으로 고용량으로 설정

 

2) 영국의 MTD 설정방법

다음은 NC3R & LASA를 통한 MTD 접근법: 영국의 국립기관인 실험동물의 감소 및 대체 연구전문센터인 NC3Rs(National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research)와 영국 실험동물학회(LASA, the Laboratory Animal Science Association)가 공동 개발한 가이드라인인 약물의 일반독성시험과 용량설정에 관한 지침서(Guidance on dose level selection for regulatory general toxicology studies for pharmaceuticals)를 통해 MTD에 대한 개념과 고용량으로 설정 방안이 <표-1>과 같이 제시되었다.  이들에 의해 MTD는 설치류 및 개의 중간 정도 중증도로 설정되었다.

 

<표-1> MTD 설정: 중증도의 상한범위에 따른 설치류와 개의 임상 징후

설치류

경증 중증도

(mild severity)

중간 정도의 중증도

(moderate severity)

중증의 중증도

(substantial severity)

중간 정도의 중증도

(moderate severity)

증체중 감소

대조군의 20% 체중감소

대조군과 비교하여 25% 이상 체중감소

대조군과 비교하여 20%까지 체중감소

72시간 동안 대조군의 40-75% 정도의 식이량 및 식수 소비

72시간 동안 대조군의 40% 이하의 식이 및 식수 소비 감소

7일 동안 대조군의 40% 이하의 식이 및 식수 소비 감소. 72시간 동안 식욕 부진증

72시간 동안 대조군의 40% 이하의 식이량 감소

부분 입모

(Partial piloerection)

곱슬털 및 확실한 입모

곱습털 및 확실한 입모.탈수와 텐트형 피부.

구토와 설사

착 가라앉고 움직이지 않지만, 자극에 대한 정상적 반응 보여줌

착 가라앉아 있으며 자극에 주어도 반응이 없는 상태

외부 자극에 반이 없음

자세 및 외형적으로

착 가라앉은 상태

동료 동물과 상호작용

동료와 상호작용이 아주 적음

 

중간 정도의 탈수

투여시 순간적으로 등을 구부리는 행동

간헐적으로 등을 구부림

지속적인 등의 구부림

비정상적인 울음

일시적 울음

자극을 주었을 때 울음소리를 냄

절망적인 울음

운동장애

눈물 및 콧물의 일시적 방출

눈물 및 콧물의 지속적인 방출

지속적인 다량의 콧물과 눈물의

일시적 경련

일시적 떨림

간헐적으로 비정상적인 호흡형태

호흡의 어려움

 

경련 없음

간헐적으로 경련

지속적인 경련

 

탈진 없음

1시간 이하의 일시적 탈진 상태

1시간 이상의 연장된 탈진 상태

 

자해행위 없음

자해행위 없음

자해행위

 

       

3) ICH Topic S3A Toxicokinetics: A Guidance for Assessing Systemic Exposure in Toxicology Studies   

○ Contribution to the setting of dose levels in order to produce adequate exposure

The setting of dose levels in toxicity studies is largely governed by the toxicology findings and the pharmacodynamic responses of the test species. However, the following toxicokinetic principles may contribute to the setting of the dose levels.  

 Low dose levels: At the low dose, preferably a no-toxic-effect dose level (Note 5), the exposure in the animals of any toxicity study should ideally equal or just exceed the maximum expected (or known to be attained) in patients. It is recognised that this ideal is not always achievable and that low doses will often need to be determined by considerations of toxicology; nevertheless, systemic exposure should be determined.

Intermediate dose levels: Exposure at intermediate dose levels should normally represent an appropriate multiple (or fraction) of the exposure at lower (or higher) dose levels dependent upon the objectives of the toxicity study.

High dose levels: The high dose levels in toxicity studies will normally be determined by toxicological considerations.

However, the exposure achieved at the dose levels used should be assessed. Where toxicokinetic data indicate that absorption of a compound limits exposure to parent compound and/or metabolite(s) (Note 6), the lowest dose level of the substance producing the maximum exposure should be accepted as the top dose level to be used (when no other dose-limiting constraint applies, Note 7).   

Very careful attention should be paid to the interpretation of toxicological findings in toxicity studies (of all kinds) when the dose levels chosen result in non-linear kinetics (Note 3). However, non-linear kinetics should not necessarily result in dose limitations in toxicity studies or invalidate the findings; toxicokinetics can be very helpful in assessing the relationship between dose and exposure in this situation.

 

 


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