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세미나 및 칼럼

<켐온 칼럼> Pharmacokinetics and toxicokinetics에 대한 이해-(마무리)

○ PK와 TK 시험의 목적은 약물이 약리작용을 나타내기 위한 최소 용량 최소유효량(MEC, minimal effective dose)과 독성을 일으키는 최소의 용량인 최소독성량(MTC, minimum toxic concentration)을 혈장에서 얻기 위함이다. 이러한 목적을 위해 다양한 파라미터인 혈장최고농도의 C max ( the maximum plasma concentration of the drug, 단위 μg/ml ), C max 에 도달하는 시간의 T max ( the time after administration of a drug when the maximum plasma concentration is reached, 단위 min ), 혈장에서의 흡수된 량의 50%가 감소되는 반감기를 나타내는 T 1/2 (half-life, 단위 hr), 혈중농도-시간반응곡선하면적인 AUC(Area Under the Concentration-time curve, μg/ml ) , 생체이용률( b ioavailability), 체중 및 시간당 체외로 빠져나가는 용량CL(body clearance, 생체청소율, μg/min ) 등이 추정된다.

○ 특히 T 1/2 는 다른 파라미터를 고려하여 지속적인 약물 효능을 유지하기 위해 혈장농도의 steady-state(항상 정상상태 또는 항정상태)를 유도하는데 결정적인 역할을 한다, 이는 인체 복용 시간을 외삽(extrapolation)하는데 중요한 파라미터가 된다. 일반적으로 T max 와 체외 배출율이 참고가 되지만 <체내 조직에서의 농도/혈장농도>의 분표율 등을 고려하여 반감기 ± 90분 내외가 반복 복용의 시간이 추정된다.

○ 그러나 TK시험에서는 독성을 유발하는 최소용량인 최소독성량(MTC, minimum toxic concentration)을 추정하는 것이 목적이기 때문에 반복투여독성시험에서 독성을 유발하는 투여용량에서의 혈장 농도가 중요하다, 따라서 PK의 C max 를 TK에서 MTC를 상회 여부를 확인하는 것이 중요하며 T 1/2 는 TK에서 추정할 필요성이 없다. 그러나 오늘날 대부분의 CRO기관에서 독성시험의 NOAEL이용하여 MRSD(maximum recommended starting dose, 임상초회최대권장용량)를 제시할 수 있지만 이에 따른 PK 및 TK 시험을 통해 혈장의 therapeutic range(치료농도범위)를 제시하고 설명이 가능할지는 다소 의문이 있다.

○ 일반적으로 전신 노출 또는 독성 영향을 확인하기 위해서는 원물질(parent compound)의 약물농도가 우선적으로 측정 또는 고려된다. 그러나 ① 약물 전구체(프로드러그, precursor, pro-drug) 또는 대사 후 약효 약물(pro-drug), ② 원물질 및 대사체의 약리작용 및 독성작용 약물, ③ 빠른 대사의 특성을 가진 약물 등의 경우에는 원물질과 대사체를 함께 측정하는 것이 바람직하다.

○ TK의 채혈 time point는 다양한 앞선 시험을 통해 선택할 수 있지만 원물질만 측정할 경우에는 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0, 12.0과 24.0 등의 7 point를 기준으로 수행할 수 있다. 일반적으로 30분에서 1시간 사이에 흡수가 대부분이 이루어지는데 흡수, 혈장 최고 농도, 그리고 배설 등의 각 phase 특성에 따라 보다 정확한 파악을 위해 채혈 time point를 추가할 수 있다. 기타 선행 시험을 통해 개략적 time point 및 횟수를 결정하는 것이 바람직하다.

Pharmacokinetic interaction의 역학적 특징: 환자 116명에게 567 종류의 처방전을 통해 413건의 p harmacokinetic interaction이 확인되었다. 흡수, 분포, 대사 그리고 배출 등 의 측면에서 Pharmacokinetic interaction은 대사(metabolism)에 의한 영향이 60.05%로 가장 높았고 다음으로 경구 흡수에 대한 영향이 38.26%로 두 번째로 높았다. 이와 같이 다중 약물처방에 의해 체내에서 약물의 약리학적 및 독성학적 변화를 유도하는 것을 약물-약물 상호작용(drug-drug interaction, DDI)이라고 하는데 약물의 대사 또는 생화학적 전환(biotransformation)과 관련된 효소인 cytochrome P450에 의한 상호영향이 DDI의 핵심기전이다.

○ 특허기간이 만료된 제너릭의약품(generic drug)에 대한 생물학적동등성(bioequivalence) 증명에서 PK도 중요한 시험이다.

○ PK와 TK 시험 수행에서 고려할 사항과 영향을 주는 가장 중요한 요소들은 다음과 같다.

   투여경로에 따른 약물의 농도와 투여기간
   흡수되는 약물의 비율과 함량
   체내 농도 및 표적기관에 도달하는 용량
   생화학적 전환(biotransformation)에 대한 저항성과 대사체의 친전자성 유무
   약물 및 대사체의 세포막 투과율과 친전자성의 강도에 의한 DNA 및 단백질 등의 거대분자와 공유결합 유무 
   약물의 친지질성 강도에 따른 지방세포 등의 체내 축적 및 기간
   약물의 배출 경로와 배출율 
   종간 차이 및 개체의 질병학적 특성

○ Pharmacokinetics와 Toxicokinetics 분야에서 발전을 위한 핵심적인 요소는 다음과 같이 추정된다.

   ● 합성의약품의 PK TK와 더불어 이에 해당하는 바이오의약품(biologics)에 대한지속성(persistence)와 생체 내 분포(biodistribution)에대한 이해

   ● 동물시험에서는 in-breeding 개체를대상으로 실험이 이루어지기 때문에 개체 차이가 작지만 인간집단에서 개체 차이로 PK TK의 다양성에 대한 이해

   ● 동물시험에서 PK TK의 작용양상(mode of action)에 대한 인체 외삽 능력의향상 필요성

   ● 복합처방 및 고정용량비-병용요법을 이용한동물 및 인체에서 생물학적 동등성에 대한 이해 증진의 필요성

   ● 동물의 희생을 줄이기 위한 본시험에서의 TK in vitro 결과의 in vivo로의 응용하는 외삽법인 Reversetoxicokinetics’의 활용 필요성

그 동안 5회에 걸쳐 <켐온 칼럼>을 통해 Pharmacokinetics and toxicokinetics에 대한 이해라는 제목으로 간단히 리뷰를 하였습니다. 향후 부족한 점과 이 분야에서 새로운 가이드라인이나 연구결과 있다면 지속적으로 업데이트하도록 최선을 다하겠습니다. 기타 여러 CRO 동종업계에서 질문과 기타 요구 사항이 있다면 언제든 연락주시고 개발자 및 제약업계에서 필요한 지식이 있다면 컨설팅 및 무료 특강을 통해 이해를 돕는데 최선을 다하겠습니다.

 


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