<켐온칼럼: 노화독성학> 파킨슨 질환의 치료제 개발에 또 다른 장벽- Braak’s hypothesis
1. 동물모델 및 치료제 개발에서 또 다른 고려할 점
○ 지금까지 파킨슨 질환의 발병기전 이해를 뉴런에서 α-synuclein의 misfold에 의한 레비소체 또는 루이소체(Levy body) 형성, 결과적으로 대뇌 기저핵의 선조체(striatum)-흑질(substantia nigra)의 도파민 신경계(dopamine neuron)의 퇴행(degeneration)으로 이루어졌다. 또한 최근에는 파킨슨 질환의 병인론이 α-synuclein의 misfold에 의한 단백질-변성 질환(proteinopathy) 기전보다 시냅스 소포의 지질막과 정상적인 α-synuclein의 상호작용에 의한 지질-변성 질환(lipidopathy) 기전으로 새롭게 인식되고 있다. 그러나 파킨슨 질환의 기전 측면에서 이와 같은 이론들을 받아들인다고 하더라도 동물모델 및 치료제 개발에서는 또 다른 측면 즉, 루이소체의 뇌 전체로의 확산에 따른 병리적 현상이 고려되어야 할 것 같다. 이는 파킨슨 질환의 다양한 증상과 파킨슨 질환의 Braak’s hypothesis 에 대한 연관하여 이해가 가능하다.
2. 다양한 증상과 파킨슨 질환의 Braak’s hypothesis의 연관성
○ 파킨슨 질환의 병인론은 지속적으로 다양하게 제시되어 왔지만 증상은 흑질에서 신경세포의 퇴행으로 도파민 수준이 정상보다 70-80% 이상 감소에 기인한다. 도파민은 신경세포 간 소통을 통해 운동조절에 관여하는 신경전달 호르몬이다. 결과적으로 파킨슨 질환 환자에서 운동 증상 인 떨림(진전), 경직, 행동이 느려지는 서동, 자세 불안정, 구부정한 자세 그리고 보행 동결 등을 비롯하여 비운동 증상 인 신경정신증, 인지 기능 저하, 자율신경계 이상, 수면 장애, 배뇨 장애를 비롯하여 통증, 무감각, 피로, 후각 저하 등의 감각 이상이 동반되어 나타난다.
○ 이와 같이 파킨슨 질환에 의한 운동 및 비운동 등의 다양한 증상이 나타난다. 이들 모든 증상이 신경세포 사멸 또는 특정 세포소기관의 문제 등에 의한 비가역적 도파민 생성에 의한 일련의 순서로 발생하는 것은 아닐 것으로 추정된다. 흑질에서 도파민의 비가역적 생성 불가 또는 낮은 생성에 의해 운동 및 비운동 증상에서 개인차이가 상당히 있을 것으로 사료된다. 이는 오늘날과 같이 희귀질환에 많이 응용되는 줄기세포 치료를 통해 흑질의 신경세포 재생과 도파민이 생성되어도 일부 증상이 개선될 수 있을 지라도 원상태로 회복이 어렵다는 의미한다. 즉, 어떤 이유에서든 흑질에서 도파민 생성 중단 후 발생하는 뇌 부위의 다른 손상이 모두 가역적으로 회복 가능성이 없을 수 있다는 것을 의미한다. 이와 같은 추정은 <그림-1>에서처럼 파킨슨 질환의 Braak’s hypothesis 에서 그 단서를 확인이 가능한데 흑질에서 발생한 루이소체가 뇌간(brainstem)을 거쳐 뇌의 피질(cortical) 전체로 확산이 단계(stage)에 따라 이루어진다는 것이 제시되었다.
<그림-1> 루이소체의 단계별로 뇌의 전체 부위로 확산 과정에 대한 모식도
3. 파킨슨 질환의 Braak’s hypothesis에 대한 이해
1) Braak 가설
○ <그림-2>은 Braak 가설을 좀 더 발전시킨 파킨슨 질환의 6단계를 나타낸 것이다(Rietdijk et al., 2017). Braak 가설은 2003년 처음으로 제시되었으며 자연발생적인 파킨슨 질환의 시작에 대한 가설이다. Braak 가설의 핵심은 파킨슨병 환자에서 질환의 발생지인 흑질에서는 특별한 징후가 보이지 않다가 루이소체가 뇌간(brainstem)에서 먼저 발생하여 단계 별로 뇌의 다른 부위 즉 피질(cortical) 쪽으로 확산(spreading)한다는 개념이다. 초기 가설의 병인은 알려지지 않은 세균 또는 바이러스로 이들의 산물이 환자의 90% ~ 95%를 점유하는 산발적 파킨슨병(sporadic PD)의 원인으로 추정되었다. 산발적 파킨슨병이란 원인을 확인할 수 없는 파킨슨 질환이다. <그림-2>에서 1과 2는 미생물에 의해 생성된 독성물질이 후각 및 장의 신경과 접촉하여 α-synuclein 응축을 유도한다. <그림-2>에서 3과 4에서는 응축된 α-synuclein은 후신경구(olfactory bulb)와 미주신경(vagus nerve)을 통해 중추신경계로 확산된다. 최종적으로 <그림-2>의 5에서 응축된 α-synuclein은 흑질에 도달하며 유전적 요인이 파킨슨 질환을 더욱 촉진하는 것으로 설명된다.
<그림-2> 파킨슨 질환의 Braak’s hypothesis에 대한 도식화
2) Braak 가설에 대한 대립
① 반대 의견: 루이소체 존재에 뇌 위치에서 일반적인 병리 현상과 파킨슨 질환의 환자의 증상이 일치하지 않는다. 또 다른 반대는 파킨슨 환자에서 Braak 가설에서의 6단계와 루이소체가 존재하는 것과 일치하지 않는다는 점이다.
② 동의 의견: 렘수면 행동 장애(rapid eye movement(REM) sleep behavior disorder, RBD)는 렘수면(REM sleep) 중에 발생하는 비정상적인 움직임을 특징으로 하는 사건수면(parasomnia) 중 하나이다. 예를 들어 심한 악몽을 꾸면서 소리를 지르거나 발버둥을 치는 등 꿈속에서 하는 행동을 실제로 나타내는 것을 말한다. 이 질환은 Schenck 등(1986)에 의해 1986년에 처음 보고되었으며 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환과도 연관이 있다는 사실이 확인되었다(Iranzo et al., 2016). 일반적으로 REM 수면의 조절은 후뇌 구조(hindbrain structures)에 의해 이루어진다. 이 구조는 α-synuclein의 증가에 의해 비정상적으로 변화한다. 후뇌로 루이소체가 확산되면 정상적인 구조는 변화하여 렘수면 행동 장애를 유발하는 것으로 알려졌다(Lima, 2013). 최근 연구에 따르면 렘수면 행동장애는 파킨슨병 위험 6배, 몽유병은 4배, 이 두 가지가 겹치면 8배 증가와 연관이 있는 것으로 나타났다(Zhang et al., 2021).
4. 결론
○ 파킨슨 질환의 운동 및 비운동 증상과 같이 다양한 증상들은 단순히 흑질에서 α-synuclein 응축체 형성에 의한 도파민 부족에 기인에 하는 것이 아니라는 점을 설명해 준다. 특히 Braak’s hypothesis의 기반 이론인 뇌간을 통한 뇌전체로의 -synuclein 응축체로의 확산 은 파킨슨 질환의 다양한 증상과 연관성이 있는 것으로 추정된다. 이는 곧 어떠한 치료법이라도 단순히 흑질에서 도파민 신경계(dopamine neuron)의 복구가 파킨슨 질환의 부분적 치료에 제한될 것이라는 것을 의미한다.
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