8. PK에서 Half-life의 개념과 의미
○ 반감기(half-life; t 1/2 ) : 약물의 혈중 농도가 절반으로 줄어드는데 걸리는 시간이다. 포화 농도 이전의 농도 범위로 어떤 농도에서 시작하든 반감기는 일정하다. 반감기가 길수록 약물의 유효성이 증가되며 반면에 반감기가 길수록 독성이 높다고 할 수 있다.
○ C max 에 도달하는 시간 T max 을 100% 기준으로 T 1/2 산출 방법
<그림> C max 와 T max 를 기반으로 T 1/2 산출
○ 약물의 일회 복용이 체내에서 배출하기까지는 4-5번의 반감기가 발생한다.
○ 최적의 효능을 유지하기 위한 혈장 농도의 steady state 도달시간을 결정하기 위해 반감기가 이용된다. 또한, 흡수의 Tmax와 배출의 특성(영차반응 및 일차반응)등도 고려되어 steady state 도달 시간이 결정되어야한다. 예를 들어 약물 복용시간의 간격은 반감기 ± 1 또는 2시간으로 결정되는 것이 일반적이다. 이에 PK에서 반감기는 복용의 기(시)간별 반복 복용 빈도도 결정하는 중요한 파라미터이다.
<그림> 약물의 혈장 반감기에 의한 steady state 도달시간과 농도별 반복복용에 의한 영향
9. TK에서 왜 원물질(parent compound)이 측정의 대상이 되어야 하는가?
○ 활성형-비활성형 형태에 따른 물질 이동 및 축적(translocation and accumulation of xenobiotic chemical): 지질 용해도가 높은 약물은 경구투여를 통해서는 천천히 흡수되어 체액으로 재빨리 분포한다. 많은 약물들이 혈장 알부민과 약하게 결합하며 비공유 결합형태(bound form)와 결합하지 않은 형태(free form)가 일정 비율로 평형을 이루며 분포한다. 혈액에서 혈구세포인 백혈구, 적혈구 그리고 혈소판을 제외한 부분을 혈장(plasma)이라고 한다, 혈장은 물 90%, 단백질 7% 그리고 미네랄 등으로 구성되어 있다. 혈장단백질은 주로 알부민(albumin)과 글로불린, 피브리노겐이 대표적으로 있는데, 그중 알부민이 가장 많은 양을 차지한다. 혈청(serum)은 혈장에서 섬유소원이라고 불리는 피브리노겐과 다른 혈액응고물질을 제거한 용액이다. 일반적으로 혈구세포는 시험물질의 표적기관 또는 대사와 관련된 세포이므로 이들을 제외한 혈장에서 농도를 측정한다. 혈장단백질은 약물과 결합하여 이동에 관여할 수 있지만 약효나 독성은 활성형 원물질이 아니기 때문에 모든 단백질이 포함된 혈장에서 원물질을 측정하는 것이 일반적인 PK 및 TK의 수행방법이며 필요에 따라 혈액 및 혈청에서 농도를 측정하기도 한다. 때에 따라서는 효능 및 독성의 잠재력을 상실한 대사체 또는 독성 잠재력을 가진 대사체를 확인하기 위해 대사체를 포함한 PK 및 TK가 수행되기도 한다.
<그림> 화학물질의 이동과 축적에 영향을 주는 요소: 체내 액체 중에 혈장액(plasma water)이 화학물질의 체내 이동에서 가장 중요한 역할을 한다, 화학물질의 이동과 축적은 단백질과의 결합, 축적장소에서 지방에 대한 높은 친지질성 화학물질, 그리고 영양물질과 같이 능동수송기전에 의한 세포 내부로 이동 등의 3가지에 기인한다.
○ 약효는 free form에서 나타나므로 혈장 단백질과 결합하는 약물들은 결합되어 있는 양 만큼 약효를 나타내지 않는다. 반면에 독성은 원물질의 과용량에 의한 과도한 약리작용과 친전자성 전환에 기인한다. 과도한 약리작용은 이미 혈관을 떠나 표적기관에서의 약리작용에 기인하며 친전자성 전환체는 DNA 및 단백질의 친핵성 부위와 공유 결합한 상태이다.
○ 아래의 <표>는 친전자성 강도에 따라 DNA 또는 단백질에 공유결합하는 특성과 물질을 나타낸 것 이다.
<표> 물질의 친전자성 강도와 거대분자의 친핵성 강도와의 관계
○ 결론: These measurements usually consist of plasma (or whole blood or serum) concentrations for the parent compound(원물질) and/ or metabolite(친수성) and should be selected on a case-by-case basis. Plasma (or whole blood or serum) AUC, Cmax and Tmax are the most commonly used parameters in assessing exposure in toxicokinetics studies . For some compounds(친전자성 전환체), it will be more appropriate to calculate exposure based on the (plasma protein) unbound concentration.
10. 서방정과 속방정의 PK 차이에 의한 간독성
○ 서방정 (sustained release 또는 extended release, SR) 은약물이 코팅되어 서서히 방출되도록 설계되어 혈중 농도가 오랫동안 지속되어 만성통증을 겪는 환자에게 적합한 약물 형태이다 , 반면에 일반형 또는 속방정 (immediate release, IR) 은약물이 코팅되지 않고 흡수와 동시에 소화관에서 용해되어 유효성분으로 역할을 하며 혈중으로 흡수되어 즉각적인 약효를 나타내는 약물의 형태이다 .
○ 2018 년 아스피린과 함께 대표적인 두통약 . 타이레놀 서방정이 유럽연합집행위원회의 결정에 의해 유럽에서 판매금지 되었다 . 타이레놀은 서방정과 일반형 ( 속방정 ) 이 있다 . 서방정은약효가 천천히 나타나 8 시간까지 지속되는 약으로 한 알에 아세트아미노펜이 650mg 들어있다 . 일반형인 속방정은 약효가 바로 나타나 4 시간까지 지속되는 약으로 한 알에 아세트아미노펜이 500mg 이 들어있다 . 타이레놀의 주성분은 아세트아미노펜으로 < 그림 > 과 같이 저용량인 경우에 sulfation 또는 glucuronidation 등의 포합반응으로 무독성의 친수성대사체로 전환되어 배출된다 , 그러나 포합반응의 한계를 넘는 고용량인 경우에 아세트아미노펜은 cytochrome P450 2E1 에 의해 독성대사체인 NAPQI 가 생성되어 간손상을 유발한다 .
<그림> CYP2E1의 활성에 의한 타이레놀의 독성대사체 NAPQI 생성기전
○ < 그림 > 은 타이레놀 치료효능 4 시간의 속방정과 8 시간의 서방정에 대한 반복투여 PK 를 나타낸 것이다 , 속방정인 경우 세 번째 투여인 Dose 3 에서 stady state 에 돌입하여 4 시간 투여마다 지속적으로 치료농도범위에서 stady state 를유지하였다 . 또한 서방정의 혈장 농도도 4 시간 후부터 치료농도범위에도달하여 두 번째 투여인 Dose 2 후 지속적인 stady state 가유지되었다 , 그러나 서방정 타이레놀의 투여 간격 시간인 8 시간보다앞서 첫 투여 후 두 시간째에 2 번째 및 3 번째 투여가 동시에이루어졌다 . 이러한 경우 혈장농도가 갑자기 상승하여 치료농도범위를 넘어 다량의 독성대사체 NAPQI 가 생성되는 독성농도 수준의 혈장농도에 이르게 된다 . 실제로타이레놀 서방정은 약효가 늦게 나타나 과다복용으로 미국에서 수많은 사람이 간독성과 더불어 사망하고 특히 유럽은 이러한 이유로 서방정 타이레놀의판매가 금지된 상태이다 .
<그림> 속방정과 서방정의 정상적인 PK와 서방정의 조기 투여에 의한 TK
(주)코아스템켐온