1, 약인성 간독성(drug-induced hepatotoxicity)
○ 개념과 기전: 약인성 간독성(drug-induced hepatotoxicity)은 다양한 약인성 간질환(drug-induced liver disease)을 유발하는 약인성 간손상(drug-induced liver injury)의 주요 원인이다. 약인성 간질환은 일반적으로 <그림-1>에서처럼 모든 임상병리학적 형태의 세포손상 및 간질환을 포함한다. 약인성 간질환은 다양하지만 약물에 의한 빌리루빈의 흡수, 배출, 포합반응 등이 방해되어 담즙정체성 간질환(cholestatic liver disease)으로 우선적으로 발전하는 경우가 많다. 담즙정체란 간에서 만들어져서 담도와 장을 통하여 순환하는 담즙의 순환장애로 인한 생화학적, 생리적, 임상적 변화를 의미한다. 그러나 약물에 의한 세포 손상은 우선적으로 간실질세포에서 발생한다. 간실질세포 손상은 때로는 담즙정체증(cholestasis)과 더불어 발생하기도 한다. 간지방증은 세포독성에 의한 손상의 일종이지만 흔히 발생하는 약물에 의한 만성 간손상의 일종이다. 간손상 후 시간이 지남에 따라 발생하는 대결절성 간경변(또는 간경화)은 급성간손상에 의해 발생할 수 있다. 대결절이란 정상적인 간 조직이 재생결절( regenerative nodules; 작은 덩어리가 만들어지는 현상 )을 의미하는데 간섬유화의 원인이 된다. 간경변을 형태학적으로 구분할 때 재생 결절이 3mm 이하이면 미세 결절성 간경변, 3mm 이상이면 대결절성 간경변이라고 한다. 또한 약물에 의한 원발성담즙성경화(primary biliary cirrhosis)로부터 유도될 수도 있다. 원발성담즙성경화는 간내 담관의 염증에 의하여 담즙의 흐름에 장애를 일으키는 만성 간질환으로 담관의 파괴, 간문맥의 염증 및 섬유화 그리고 간경화와 간부전으로 진행된다. 세포사멸에 의해 조직이 다소 굳는 간섬유증의 심화에 의해서도 발생하기도 한다. 인지질증은 간세포가 지방으로 포화되어 세포질이 거품으로 나타나는 것을 의미한다. 약물에 의해 간세포의 선종(adenoma) 또한 유발될 수 있다. 약물에 의한 혈관손상은 간세포의 손상에 기인하여 간정맥의 폐색과 혈전을 통해 발생한다. 약물에 의해 괴사성 염증진행에 기인하는 간염 등이 있으며 황달과 간경화의 심각한 상태에서 발생하는 간세포의 세포괴사가 또한 약물에 의해 유발된다.
<그림-1> 약인성-간독성에 의한 다양한 간손상과 간질환 : 약인성 간질환은 일반적으로 임상적 및 병리학적 모든 형태의 간손상 및 간질병을 포함하는 것으로 추정되고 있다.
2. 약인성 간손상에 의한 간질환은 간조직에 있는 다양한 세포의 손상
○ 간세포 손상 기전 : 대부분 약물에 의한 이들 손상은 간 또는 간과 관련된 세포 종류와 관련이 있다. 간을 구성하는 세포는 간기능을 핵심적으로 수행하는 간실질세포(parenchymal cell 또는 간세포, hepatocyte), 담즙상피세포(cholangiocyte) 간혈관내피세포(liver endotherial cell)와 이토세포(ito cell, 간위성세포 또는 지방저장세포) 등이 있다. 이들 세포는 간조직의 약 90% 이상을 구성하고 있으며 약물에 의해 손상되는 되는 주요 세포들이다. <표-1>은 약인성간독성에 의한 간질환과 손상 기전을 나타낸 것이다. cytochrome P450을 많이 함유하고 있는 간세포는 P450에 의해 생성된 독성대사체에 의해 손상되며 기타 세포의 손상기전은 산화적 스트레스의 작용으로 이해되고 있다 (참고: 박영철) .
<질문-1>. 약인성 간독성에 의한 간손상이 세포 종류에 크게 의존한다면 동일한 약물이라도 각각 다른 반응이 독성학적 나타나기도 하는데 이러한 이유는 무엇인지요?
○ 답변: 참 좋은 질문인데 이는 면역학적 반응에 기인합니다. 일반적으로 약물에 의한 독성 또는 부작용 등의 의도하지 않은 부정적인 반응을 약물유해반응(adverse drug reaction)이라고 합니다. 약물유해반응은 용량-반응관계(dose-response relation) 측면에서 2가지인 type A 반응(intrinsic or pharmacological reaction)과 type B 반응(idiosyncratic reaction)으로 구분됩니다( 참고: Davies ) . Type A반응은 투약된 용량에 비례적으로 독성 강도가 발생하며 Type B 반응은 투약된 용량과 상관없이 다양한 잠복기를 거쳐 발생하는 독성을 의미합니다. 일반적으로 화학물질에 의한 간독성의 80%는 대부분 용량-반응관계 형태인 Type A 반응으로 발생합니다( 참고: Pirmohamed ). 따라서 아세트아미노펜과 같이 독성을 유발하는 대부분의 약물은 독성을 유발할 수 있는 용량의 한계인 역치(threshold)를 넘지 않는 용량으로 처방전 또는 비처방전 약물로 개발됩니다. 그러나 비처방전 약물과 같이 시장에서 쉽게 구입이 가능한 약물을 남용하여 과용량을 복용할 경우에 독성을 유발하게 됩니다. 그러나 type B 반응 형태는 유전적 차이로 발생하는 개체특이반응(idiosyncratic reaction)의 결과로 용량과 상관없이 비록 작은 용량에 의해서도 약인성 간손상이 유발됩니다. Type B 반응 형태는 감수성을 가진 사람에게 대부분 발생합니다. 이와 같이 type B 반응에 의한 반응은 예측이 불가능하고 징후가 거의 없이 발생하는데 이러한 type B 반응 형태의 약인성 간독성을 개체특이반응 간독성(idiosyncratic hepatotoxicity)이라고 합니다. 미국에서는 특이반응성 약물은 임상시험을 통해 확인되면 시장의 진입을 막거나 퇴출됩니다. 따라서 약물에 의한 약인성 간손상에 의한 약물유해반응은 크게 역치가 존재하는 용량-의존적 반응인 type A 반응과 역치가 존재하지 않는 용량-비의존적 특이반응인 type B 반응이 있다고 할 수 있습니다.
<질문-2> 약인성 간손상에 있어서 약물의 용량-의존적으로 발생하는 기전과 용량-비의존적으로 발생하는 기준이 있군요. 예를 들면 이들 차이를 보여주는 약인성 간질환은 어떠한 것이 있나요?
○ 답변: 간염(hepatitis)을 예로 들 수 있습니다. 간염이란 기관의 조직에 염증세포 존재에 의해 발생하는데 간의 염증이라는 의학적 상태를 의미합니다. 이러한 상태는 자체적으로 치유되거나 간섬유증이나 간경화증으로 진행되기도 합니다. 일반적으로 간염은 바이러스가 주요 원인이지만 술이나 약물에 의해서도 발생합니다. 이와 같이 약물에 의한 간염은 두 종류인 독성간염(direct toxic 또는 intrinsic hepatitis, 또는 직접독소간염)과 면역-매개간염(immune-mediated hepatitis, 또는 면역과민방응 간염, 자가면역 간염, idiosyncrasis)이 있습니다. <표-2>는 약물에 의한 독성간염과 면역-매개간염의 특성을 나타낸 것입니다. 잠복기는 독성간염인 경우에는 수 일로 짧지만 면역-매개 간염은 수 일에서 수 개월 정도로 다양합니다. 면역-매개 간염의 잠복기가 다양한 이유는 개인의 감수성에 따라 차이가 크기 때문입니다. 독성간염인 경우에는 독성대사체 생성을 담당하는 대사계의 개인 차이가 작지만 면역의 과민반응은 개인 차이가 크기 때문이다. 증상으로는 독성간염인 경우에는 여러 기관에서 나타나지만 면역-매개간염인 경우에는 열, 관절통, 발진의 전형적인 과민반응의 증상이 나타난다. 또한 독성간염의 경우에는 용량이 많으면 많을수록 간독성 정도가 심화되는 용량-의존성 특성이 있다. 그러나 면역-매개간염인 경우에는 용량과 상관없이 발생하는 용량-비의존성(dose-independent) 특성이 있습니다. 따라서 독성간염은 작은 량에는 발생하지 않을 수도 있지만 면역-매개 간염인 경우에는 작은 량에도 발생할 수 있습니다.
<질문-3> 정리를 하면 약인성 간손상은 cytochrome P450 대사에 의한 독성대사체 생성과 cytochrome P450 활성에 의해 생성되는 유해활성산소에 의한 산화적 스트레스가 주요 원인으로 요약되는데 이러한 간손상이 복용한 약물의 용량-의존적 손상과 용량-비의존적 손상으로 나타나는 것을 이해됩니다. 특히 용량-비의존적 손상의 예로는 면역-매개간염이 대표적인 약인성 질환인데 이들은 용량-의존적 간손상과 발생기전에서 어떠한 차이가 있는지요?
○ 답변: <그림-2>는 양약 또는 한약의 성분이 cytochrome P450에 의한 독성대사체 전환을 통해 용량-비의존적 간손상인 면역-매개 간염이 유발되는 기전을 나타낸 것입니다. 면역-매개 간염은 약물의 원물질 또는 원물질의 독성대사체로의 전환을 통해 면역학적 이상에 의한 독성 유발에 기인합니다. 면역-매개 간염의 임상적 특성은 고열, 오한, 피부발진, 과호산구증가증(hypereosinophilia)과 면역-매개 혈소판감소증(immunoallergic thrombopenia)과 같은 고민감성 반응, 재감작에 의한 지연반응 그리고 자가항체(autoantibodies) 생성 등이 있습니다. 자가항체를 발생하는 대표적인 약물 및 물질은 halothane, tienilic acid, 항아드레날린성 약물인 dihydralazine, 항경련약물, 양귀비 씨에 함유되어 있는 papaverine과 항고혈압제인 nitrofurantoin 등이 있습니다. 자가항체의 생성기전은 <그림-2>에서처럼 생체전환에 의해 발생한 독성대사체가 체내 효소와 결합을 통해 생성된 결합체가 항원으로 작용하여 기전으로 설명됩니다. 이와 같이 자가항체를 유도하는 독성대사체와 단백질의 결합체를 신생항원(neoantigen)이라고 합니다. 약물의 지속적인 복용은 재감작(re-sensitization) 또는 야기(challenge)에 의한 지속적인 신생항원 생성과 항체 생성을 증가시켜 세포분해작용에 의한 간세포의 괴사를 유도하게 됩니다.
<그림-2> Cytochrome P450에 의한 독성대사체 전환을 통해 용량-비의존적 간손상 발생기전: Cytochrome P450에 의해 생성된 독성대사체가 체내 단백질과 결합하여 신생항원(neoantigen)이 되고 신생항원이 면역-매개 간염의 주요 원인이 된다.
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