(주)코아스템켐온
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<질문-1> 비임상시험기관인 켐온에서 왜 갑자기 <켐온 칼럼> 약인성 간독성에 대한 이해-(1)에서처럼 동물이 아닌 임상의 인체 에서 발생하는 약인성 간독성(drug-induced hepatotoxicity) 에 대해 설명을 하시는지요?

○ 답변: 이 질문에 대해서는 다소 긴 설명이 필요하니 다음 <켐온 칼럼>에서 설명을 자세히 드리겠지만, 동물의 독성시험과 임상시험에서 독성의 종간 차이가 어떻게 발생하는지를 설명하기 위함입니다.

<질문-2> 약물에 의한 독성 또는 부작용 등의 의도하지 않은 부정적인 반응을 약물유해반응(adverse drug reaction)이 용량-반응관계(dose-response relation) 측면에서 2가지인 type A 반응(intrinsic or pharmacological reaction)과 type B 반응(idiosyncratic reaction)으로 구분된다고 하였습니다. 그리고 Type A 반응은 투약된 용량에 비례적으로 독성 강도가 발생하며 Type B 반응은 투약된 용량과 상관없이 다양한 잠복기를 거쳐 발생하는 독성을 의미하신다고 하셨습니다. 혹시 type A 반응은 일반적으로 과잉용량에 의해 발생되는 것으로 사료가 되는데, Type B 반응에 대해 예시와 기전에 대해 좀 더 설명 을 해 주실 수 있는지요?

○ 답변: Type B 반응(idiosyncratic reaction)에 의한 대표적인 약인성 간독성을 알레르기-매개성 간독성약물(idiosyncratic allergic hepatotoxins)이 있다. <참고자료-1>에 따르면 2009년 미국 식품의약처 FDA에서 약품 시장에서 철수된(w ithdrawn) 약물은 <참고자료-1>의 <표-1>, 그리고 최고 수준 경고인 '블랙박스 경고(black box warning)를 받은 약물은 <표-2>와 같습니다. 그런데 중요한 점은 철수 및 경고받은 약물 200종 중 78-86 %가 독성을 유발하는 화학적 구조를 의미하는 “chemical alert(독성 유발-잠재적 구조)”이었고 또한 이들 chemical alert 물질 중 활성중간대사체(reactive intermediates=RI 또는 reactive metabolite=RM)로 전환되는 물질이 62-69 %로 추정되었다는 점입니다. 따라서 개체-특이적 반응의 약인성 간독성을 유발하는 약물의 공통적으로 중요한 특성은 RI 또는 RM을 생성하는 것으로 설명이 됩니다.

<질문-3> 약물의 특이적 반응(Type B), 특히 약인성 간독성에 있어서 알레르기-매개성 간독성 약물이라고 할 수 있는데 결국 용량-반응적 관계가 없다는 것은 면역 반응에 기인하는군요?

○ 답변: 네 그렇습니다. 일반적인 약물반응에서는 산술적 반응으로 용량-반응관계가 확인되지만, 면역반응은 동시에 정상적인 반응에서는 확인할 수 없는 기하급수적 반응과 관련이 있기 때문에 용량-반응관계가 없는 것으로 사료됩니다. 약물반응에서 개체-특이적 반응(idiosyncratic reaction)은 소수를 대상으로 하는 임상시험에서 확인되지 않다가 치료제로 상업화되어 대규모 사람들 중 일부에서 발생하기 때문에 붙여지는 반응입니다. 다음의 <그림-1>은 약물-특이적 간독성의 면역-매개 개체-특이적 반응 기전에 흐름도이고 아래는 기전을 설명한 것입니다(박영철. 2019).

※<약물-특이적 간독성의 면역-매개 개체-특이적 반응 기전>: 경친전자성대사체와 단백질의 복합체가 신생항원(neoantigen)으로의 역할은 면역-매개 개체-특이적 반응이 약물-특이적 간독성(idiosyncratic drug-induced hepatotoxicity, IDIH)의 핵심 기전으로 보고되었다(Bell, 2010; Neil, 2005). IDIH는 약물이 간에서 대사된다는 측면에서 가장 빈번히 발생하는 약물-특이적 부작용반응(idiosyncratic adverse drug reactions, IADR)으로 치명적인 결과를 유도하는 기전으로 발생에 대한 예측이 어려운 약물 부작용이다. IDIH는 약물 복용 후 초기에 발생하는 급성 간세포독성, 그리고 면역반응 등에 기인하는 것으로 추정되고 있다. 이러한 추정을 기반으로 IDIH는 비알레르기성 반응(non-allergic reaction) 및 알레르기성 반응(allergic reaction) 등의 모두에 기인하지만, 알레르기-매개 개체-특이적 반응(allergy-mediated idiosyncratic reaction) 또는 면역-매개 개체-특이적 반응(immune-mediated idiosyncratic reaction)으로 더 많이 이해되고 있다(Bell, 2010). 면역-매개 개체-특이적 반응에 의한 간독성(hepatotoxicity)은 합텐화에 의한 알레르기 반응으로 설명되고 있다(Kaplowitz, 2005). 합텐화는 친전자성전환체 그리고 친전자성대사체 초기반응자 등 모두 가능하지만, 생화학적 전환 과정에서 cytochrome CYP에 의한 친전자성대사체로 가장 많이 설명되고 있다. <그림-1>은 생화학적 전환을 통해 생성된 친전자성대사체의 활성중간대사체가 체내 단백질과 결합하여 항원성 단백질인 잠재적 신생항원(neoantigen) 역할이 예상되는 합텐으로 전환이 이루어진다. T세포의 활성을 위해 합텐은 다른 원천의 공동자극을 통해 항원제시세포(antigen-presenting cell)에 의해 신생항원으로 인식된다. HIV 등과 같은 바이러스 감염이나 박테리아 감염에 의한 염증 등에 의한 공동자극이 추가되면 더 많은 간세포의 사멸을 촉진하여 죽음에 이를 수 있는 치명적인 가설(danger hypothesis)이 제시되었다(Levy, 1997). 이러한 결과로 보조 T세포(hepler T cell)가 인식하게 되는 주조직적합성복합체(major histocompatibility complex)의 일종인 MHC class-2와 신생항원의 결합 복합체를 형성하게 된다. 보조 T세포는 항체를 생산하는 세포인 B세포(B cell)를 자극하여 항합텐 항체 및 자기 몸의 구성성분에 대한 항체인 자가항체(autoantibody)의 분비를 유도한다. 또한, B세포는 분화와 성숙 과정을 거쳐 말초에서 항원을 만나지 못한 미접촉 T세포(naive T cell) 분화를 유도한다. 이 외에도 보조 T세포는 세포독성 T세포(cytotoxic T cell)가 그랜자임(granzyme)이나 퍼포린(perforin)과 같은 세포 독성물질의 분비를 유도하여 간세포의 독성을 유도한다. 따라서 면역-매개 개체-특이적 반응은 화학물질이 단백질과 상호작용을 통한 중요한 면역독성 기전의 예로 들 수 있다.

<그림-1> 생화학적 전환을 통한 활성중간대사체의 초기반응자 합텐화를 통한 알레르기-매개 개체-특이적 간독성 기전: 생화학적 전환을 통해 생성된 친전자성대사체의 활성중간대사체가 체내 단백질과 결합하여 항원성 단백질인 잠재적 신생항원(neoantigen) 역할이 예상되는 합텐으로 전환이 이루어진다. 이후 합텐은 면역반응을 자극하여 간독성을 유도한다 (Kaplowitz, 2005).

<참고자료-1> Antonia F. Stepan, Daniel P. Walker, Jonathan Bauman, David A. Price, Thomas A. Baillie, Amit S. Kalgutkar, and Michael D. Aleo. Structural Alert/Reactive Metabolite Concept as Applied in Medicinal Chemistry to Mitigate the Risk of Idiosyncratic Drug Toxicity: A Perspective Based on the Critical Examination of Trends in the Top 200 Drugs Marketed in the United States.