1. 독성시험의 목적: 약물을 동물 등에 투여하여 나타나는 독성을 응응하여 인체에 발생할 가능성을 예측(prediction)하는 것이다. 이를 위해 동물 개체의 대조군을 포함하여 4군의 시험군을 두어 용량반응관계(dose-response relationship)를 통해 시험물질과 독성 간의 인과관계가 확인된다. 대부분의 독성시험에서 군당 마리수 10마리 정도이다. 여기서 가장 중요한 것은 개체사이 및 군간의 감수성 반응 차이를 줄이기 위해 유전적 동질성을 가진 근친번식 또는 동계교배(inbreeding)로 태어난 개체들로 이루어진다는 것이다.
2. 독성시험을 통한 임상시험에서 독성 예측에서 한계: 앞서 언급하였던 것처럼 독성시험의 가장 중요한 목적은 임상시험에서 나타날 수 있는 독성의 예측이다. 일반적으로 수 십명에서 수 백명으로 구성된 사람 대상의 임상시험을 위해 윤리적으로 또는 절차적으로 근친번식을 통해 임상시험군을 구성하는 것은 불가능하다. 여기서 독성시험의 한계점이 나타난다. 약물에 의한 독성 또는 부작용 등의 의도하지 않은 부정적인 반응을 약물유해반응(adverse drug reaction)이 용량-반응관계(dose-response relation) 측면에서 2가지인 type A 반응(intrinsic or pharmacological reaction)과 type B 반응(idiosyncratic reaction)으로 구분된다고 하였다. 그리고 Type A 반응은 투약된 용량에 비례적으로 독성 강도가 발생하며 Type B 반응은 투약된 용량과 상관없이 다양한 잠복기를 거쳐 발생하는 독성을 의미한다. 독성시험을 통해서는 시험물질의 본질적 반응(intrinsic reaction)만 확인이 가능하지만 type B 반응의 개체-특이적 반응(idiosyncratic reaction)이 확인되지 않는다. 왜냐하면 개체-특이적 반응은 유전적 차이에 의한 감수성 차이로 집단에서 소수에서만 발생하기 때문이다. 따라서 독성시험에서는 유전적 동질성으로 인하여 개체-특이적 반응이 유도가 되지 않는다. 이점이 임상시험에서 나타나는 독성 예측을 위해 독성시험의 한계점으로 작용하게 된다.
3. 개체-특이적 반응의 발생율: 개체-특이적 반응은 대부분 약인성 간독성으로 발생하는 것이 특징이며 이러한 사실이 여기서 약인성 간독성을 다루는 이유가 된다. 특히 <그림>에서 약물이 경구로 흡수가 되면 소장과 간문맥을 통해 가장 먼저 독착하는 곳이 간이며 흡수된 약물의 90% 이상이 간에서 대사된다, 특히 유전자 차이로 인하여 cytochrome P450에 의한 초회통과대사(first-pass metabolism) 과정에서 활성중간대사체(reactive intermediate 또는 reactive metabolites)가 생성되면 약인성 간독성의 B type인 개체-특이적 반응이 발생할 수 있다. 약인성 간독성에 있어서 개체-특이적 반응은 인구 천명당 1명에서 오만명당 1명 정도로 발생한다.
<그림> 섭취 후 소장 및 간문맥을 통해 도달하는 약물의 간에서의 초회통과대사
4. 개체-특이적 반응의 특성: 동물을 이용한 독성시험에서 한계점으로 지적되는 개체-특이적 반응 기전은 앞서 설명한 것처럼 면역계와 관련하여 발생하는데 임상시험에서는 다음과 같은 특성이 있다. 다음과 같은 요소들은 임상시험에서의 독성 예측에서 독성시험의 한계점을 극복할 수 있는 이론적 근거를 제공 할 수 있다.
1) 인간 집단에서 1000-50000 명당 1명이 발생할 정도 희귀한 빈도
2) 각각의 약물에 대한 유사하고 일정한 패턴으로 발생
3) 적응증-유사 약물들이 유사한 반응을 유도하는데 이를 ‘class effect‘이라고 함
4) 또한 동일한 class 약물일지라도 다양한 양상을 보임
5) 발생이 복용 후 최소한 3일에서 장기적으로는 1년 정도 후에 발생하기도 함
6) 반응이 매우 중증인 경우에 지속적인 복용할 경우에 치명적인 결과를 낳기도 함
7) 경미한 반응은 지속적 사용으로 적응(adaptation)되어 사라지기도 함
8) 대부분 반응의 희귀성으로 인하여 여러 표적을 유도할 수도 있음
9) 재복용하여도 대부분의 경우에서 더 중증 형태 및 더 짧은 기간으로 발생함
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