○ 저희 켐온은 약물 및 건강기능성식품이든 그리고 일반 화학학물질이든 안전성이 확보된 상황 하에서 고객님들의 입장에서 독성시험이 이루어지도록 최대한 노력하고 있습니다.
○ 그럼에도 불구하고 고객님과 가장 빈번히 의견의 불일치가 발생하는 것이 시험군의 용량 설정입니다. 고객님 입장에서는 최대한 약리 및 생리 활성을 유도하기 위하거나 높은 1일노출안전용량(Health-based guidance value, HBGV) 유도하기 위해 독성이 없는 가능한 높은 용량에서 독성시험이 이루어지길 바랍니다. 그 이유는 임상시험에서 사용가능한 최대용량인 MRSD(maximum recommended starting dose, 최대추천초회임상용량)과 1일노출안정용량 산출을 위해 독성시험으로부터 추정되는 NOAEL(no observed adverse effect level, 최대비독성용량)이 아래의 공식과 같이 이용되기 때문일 것으로 사료됩니다.
○ 따라서 NOAEL이 값이 크면 클수록 임상용량의 범위가 넓고 또한 환경 및 산업장에서 1일노출안전용량이 높다고 할 수 있고 결과적으로 약리 효능 및 산업적 응용성이 높일 수 있는 장점이 있게 됩니다.
○ 그러나 독성시험의 투여용량에 있어서 한계용량(limit dose)라는 것이 가이드라인에 제시되어 있고 대부분의 가이드라인에서 1000 mg/kg/day입니다. 즉 설치류 및 비설치류에 대한 단회. 90일 및 장기간 반복투여독성시험 등의 모든 동물 독성시험에서 한계용량은 1000 mg/kg/day입니다. 단 임상용량이 1g/day 를 넘는 용량의 상황에서 독성시험의 한계용량은 2배인 2000 mg/kg/day이 됩니다.
○ 그러니까 단일제제의 합성의약품인 경우에 1일 복용량이 1g이 넘지 않는다는 것을 의미하고 실제로 또한 그렇습니다. 저도 복용하는 약들이 좀 있는데 대부분 50 mg - 500 mg 정도이드군요.
○ 단일제제의 합성의약품의 경우에 거의 1g이 넘지 않기 때문에 대부분의 동물 개체를 이용한 독성시험은 1000 mg/kg/day가 넘지 않습니다.
○ 여기서 약인성 간독성의 Type A와 Type B 중 개체-특이적 반응(idiosyncratic reaction)인 Type B 반응에 대해서는 설명을 드렸고 이러한 반응은 유전적 동질성 문제로 독성시험에서 확인을 할 수 없다고 설명을 드렸습니다. 그럼 type A 반응이 독성시험에서 확인하고자 하는 intrinsic reaction 또는 intrinsic toxicity(본질적 독성)입니다.
○ 따라서 동물을 이용한 독성시험이란 유전적 동질성을 가진 개체를 대상으로 화학물질의 본질적 독성(intrinsic toxicity)을 확인하는 과정입니다. 이러한 바탕에서 독성시험 결과에 대한 해석이 이루어져야 합니다. 독성시험을 하다보면 다른 개체와는 다르게 사망이라든지 특정 반응이 나타나는데 이를 흔히 개체-특이적 독성이라고 해석하기도 합니다. 이러한 경우는 투여 실수에 기인하던지 아니면 건강상태가 좋지 않은 개체가 시험 시작부터 포함되어 발생하는 경우가 대부분입니다.
○ 독성시험이 동물의 사망을 초래하는 목적으로 이루어지는 시험은 단회투여독성시험뿐이며 그 외에는 동물이 사망을 목적으로 하는 시험은 없습니다. 한계용량(limit dose)을 설정하여 독성시험을 하는 이유가 바로 여기에 있습니다. 죽지 않는 용량을 1000 mg/kg/day에서 선택하여 화학물질의 본질적 독성을 확인하는 것이 한계용량을 둔 이유입니다. 따라서 화학물질의 본질적 독성(intrinsic toxicity)이란 사망을 초래하지 않고 동물개체에서 투여된 화학물질에 대해 정상적인 대사(biotransformation)와 방어 기전이 작동되는 하에서 나타나는 반응 또는 독성을 의미합니다. 따라서 한계용량은 동물개체가 정상적인 대사와 방어기전이 가능한 용량의 최대 범위라고 할 수 있습니다. 즉 1000 mg/kg/day 이상에서는 개체의 대사 및 방어기전이 다 무너진 상태에서 나타나는 독성이 이기 때문에 화학물질의 본질적 독성이라고 할 수 없습니다.
○ 또한 독성시험에서 용량-반응관계를 확인하기 어려운 이유는 바로 이러한 정상적인 대사와 방어기전의 경계성을 넘나드는 용량이 설정되어 본질성 독성과 과량에 의한 비본질적 독성이 혼합되어 나타나기 때문입니다.
○ 단일 합성물질 경우와는 다르게 식물성-추출물 등을 이용한 건강기능성식품의 개발을 위한 독성시험은 최고용량이 5000 mg/kg/day 심지어는 10000 mg/kg/day도 투여하고 있습니다. 추출물이 여러 물질로 혼합되어 있기 때문에 이러한 용량에 의한 반응이 그 추출물이 가지고 있는 본질적 독성인가 또는 비본질적 독성인가를 구분하기 어려운 것이 현실입니다. 이러한 경우에 문제가 되는 것은 독성시험의 가장 중요한 목적인 인체독성 예측인데 특정 반응에 대한 예측이 어렵게 하는 경우가 많다는 것입니다.
○ 따라서 독성시험을 의뢰하는 고객님들께서는 이러한 점을 잘 반영하여 용량설정과 약물을 개발할 필요성이 있습니다. 이는 비임상시험에서는 무사히 잘 통과되더라도 유전적 동질성이 없는 수많은 사람들을 대상으로 하는 임상시험이나 일반인을 대상으로 하는 치료 및 복용을 통해 나타나는 독성 예측을 하지 못해 시장에서 철수될 수 있기 때문입니다.
○ 오늘날 독성시험에서 겪는 다양한 문제 해결을 위해서 우리에게 화학물질의 본질적 독성을 확인하는 시험의 수행에 대한 이해와 관심이 요구되는 이유가 여기에 있습니다. 특히 약물초기스크린 방법 개발이나 대체시험법을 개발에는 화학물질의 본질적 독성이 무엇이고 기전은 무엇인가를 이해가 기반이 됩니다.
(주)코아스템켐온