1) 전신독성 vs 국소독성의 차이점
○ 질환의 표적기관에 직접적으로 주입하는 바이오의약품(세포 및 유전자 치료제 등)을 제외한 합성의약품은 약 90% 정도가 경구로 복용하는 약물이다. 흡입 및 피부 첩포는 국소독성(local toxicity)을 주로 유발하지만 경구 복용의 약물은 소장 및 portal vein을 통해 간에 가장 먼저 도달하게 된다. 즉, 대부분의 경구용 약물은 간에서 대사를 거쳐 혈관을 통해 전신에 도달할 수 있기 때문에 전신독성(systemic toxicity)을 유발하게 된다. 반면에 피부 첩포의 경피독성시험과 흡입독성시험은 국소독성(local toxicity) 유발하는 노출 경로이다. 전자는 PK 및 TK를 모두 수행하여야 하지만 후자는 한계용량이 고용량으로 이루어진 본시험에서 한 군에서만 TK를 확인하면 된다. 또한 전신독성과 국소독성의 차이점은 임상시험권장최대용량(maximum recommended starting dose) 산출에서도 존재한다. 경구 투여에서는 MRSD 산출을 위해 종내 및 종간 차이 등에 대한 2 종류의 안전계수(safety factor)가 고려되지만 국소독성을 유발하는 경피독성시험이나 흡입독성시험에서는 종내 차이에 대한 안전계수만 고려하면 된다.
2) 초회통과영향(First-pass effect)에 대한 영향
○ 간이 약물에 대한 대사의 중심기관인 이유는 경구로 인체에 유입되는 약물의 90%가 간의 cytochrome P450에 의해 이루어진다는 점이다. Cytochrome P450 활성은 약물의 대사를 통해 약리작용이 가능한 원물질의 생체이용률(정맥투여에 의한 혈중농도 대비 경구투여에 혈중농도)을 감소시키는 역할을 하게 된다. 그러나 독성학적 측면에서 더 큰 문제는 cytochrome P450에 의해 무독성대사체뿐만 아니라 독성대사체인 활성중간대사체(reactive intermediate 또는 reactive metabolite)를 생성하는 양날의 칼이라는 점이다. 이들 독성대사체는 DNA 및 단백질과 공유결합을 통해 간독성을 유발한다. 반면에 간은 독성대사체를 제거를 할 수 있는 생체 내 유일한 물질인 Glutathione 합성하기에 해독의 중심기관이다.
3) 약물의 본질적 독성(intrinsic toxicity)
○ 화학물질의 대략적인 독성의 특성 및 표적기관을 탐색하기 위한 독성시험을 일반 독성시험이라고 하는데 단회투여독성시험과 반복투여독성시험이 이에 해당된다. 단회투여를 통해 추정된 치사량(lethal dose)으로 다양한 화학물질의 독성의 강도를 상대적으로 비교하는 단회투여독성시험은 화학물질의 본질적 독성을 확인하는 시험은 아니다. 단회투여독성시험이 사망을 유도하는 용량을 추정하기 위한 지표를 얻기 위해 고용량 투여가 이루어지기 때문이다. 이와 같이 개체가 감당할 수 없을 정도의 고용량 투여는 개체의 대사(metabolism)와 수복(repair) 능력이 포화된 상태에서 이루어지는 시험이기 때문에 화학물질의 본질적 독성에 대한 확인이 불가능하다. 일상적으로 복용하는 대부분의 약물은 정상적인 대사 및 수복이 가능한 용량의 범위 내이다. 이와 같이 생체 내에서 정상적인 대사 및 수복이 작동하는 용량의 약물 투여에 의해 발생하는 독성을 본질적 독성 또는 본질적 유해성(intrinsic hazard)이라고 한다. 따라서 약물 또는 화학물질의 본질적 독성을 확인하기 조건은 (1) 개체의 대사 능력이 포화상태 이하에서 발생하는 유해성, (2) 수복기전(repair mechanism)이 포화가 되지 않으면서 내성(resistance)을 가진 상황에서 발생하는 유해성, (3) 특정 용량에서 모든 개체에서 발생이 가능한 유해성 등이다. 이와 같은 화학물질 투여에 대한 개체의 조건에 해당하는 용량이 한계용량(limit dose)이다. 따라서 가이드라인 독성시험에서 수행의 목적은 화학물질의 본질적 독성(유해성)을 확인하기 위한 것으로 이를 확인할 수 있는 투여 최대용량 1000 mg/kg/day 제한이 한계용량(limit dose)이 된다.
4) 유관독성(relevant toxicity)과 비본질적 독성(non-intrinsic toxicity)
○ 독성학의 선구자인 파라셀수스의 이론에서 화학물질의 독성은 용량에 의해 결정되는 것처럼 노출 용량이 높을수록 잠재적 독성이 발현될 확률은 높다는 것이다. 따라서 약과 독은 용량에 의해 결정된다는 것이 그의 도그마(dogma)로 무제한 노출을 통해 독성이 없는 화학물질은 없다는 패러다임(paradigm)이 오늘날 까지 독성학 분야를 지배하고 있다. 여기서 용량이 약과 독을 구별한다는 패러다임에서 독은 과잉 용량에 의한 과도한 약리작용으로 발생하는 유관독성(relevant toxicity)을 의미한다. 따라서 파라셀수스의 패러다임은 약리학에서의 과용량에 의한 부작용을 의미하는 것이지 독성물질의 본질을 의미하는 것이 아니다. 조금 더 파라셀수스의 패러다임을 확장하여 이해한다면 그의 도그마는 독성시험에서 한계용량 이상 즉, 투여된 용량이 개체의 대사 능력과 수복 능력을 넘어서 발생하는 반응인 비본질적 독성(non-intrinsic toxicity)의 도그마이다. 즉 파라셀수스는 독성학자가 아닌 약리학자 측면에서 약물의 독성에 대한 이론을 제시한 것이며 이러한 도그마 또는 패러다임은 독성물질의 본질을 의미하지 않는다고 할 수 있다.
5) 토마스 쿤의 패러다임과 파라셀수스의 도그마
○ 오늘날 과학은 다른 학문과 비교하여 왜 이렇게 성공적일까? 이러한 의심과 더불어 과학은 다른 학문들에 비해서 어떤 특별한 점을 지니고 있기 때문이라고 토머스 쿤이 결론을 내리면서 1962년 출간한 <과학혁명의 구조>에서 패러다임(Paradigm)이라는 단어를 처음으로 언급하였다. 이후 이 개념은 토머스 쿤이 과학의 역사와 구조를 설명하기 위해 도입한 뒤로 널리 사용되고 있다. "어떤 과학 영역의 전문 과학자 공동체를 지배하고, 그 구성원 사이에 공유되는 사물을 보는 방법, 문제를 삼는 방법, 문제를 푸는 방법의 총체를 패러다임이라 한다." 쿤이 언급한 구체적 패러다임은 코페르니쿠스 패러다임, 뉴턴 패러다임, 아인슈타인 패러다임 등을 들 수 있다. 또한 하나의 패러다임 지배 아래 이루어지는 과학적 활동을 정상과학이라고 한다. 이러한 이론을 바탕으로 과연 우리는 독성시험의 본질과 독성물질의 본질을 정상과학이라고 부를 수 있을까 하는 의문이 든다. 약리학이 아닌 독성학의 올바른 인식을 위해 독성학의 핵심 구성요소인 독성시험 및 독성물질의 본질적 유해성에 대한 새로운 패러다임이 우리에게는 필요하다고 할 수 있다. 시장에서 퇴출되는 대부분의 약물이 친전자성의 특성에 기인하고 독성시험의 목적이 한계용량 이내에서 약물의 ‘본질적 독성’ 확인이 가능하다는 관점에서 새로운 패러다임이 제시되어야 한다.
“독성물질의 본질은 친전자성 특성으로 전환이며 독성시험의 목적은 본질적 유해성(독성)을 한계용량 내에서 확인하는 것이다”
(주)코아스템켐온