○ 아토피 피부염에 대한 앞의 2 칼럼의 내용은 다음과 같이 정리되며 이번 칼럼에서는 아토피피부염의 2 종류인 내인성 아토피피부염과 vs 외인성 아토피피부염에 대한 내용이다.
○ 아토피피부염은 1970년대까지는 6세 이하 소아에서 약 3%의 발생에 불과하였지만 최근에는 소아 20%, 성인에서도 1~3% 정도로 발생하는 추세로 지난 30년 동안 중가하고 있다.
○ 아토피 및 아토피피부염의 유발과 관련된 유전자는 약 30 여개 유전자가 확인되었다.
○ 아토피피부염을 가진 환자 특히 어린이 환자는 정신적 스트레스가 크며 이는 궁극적으로 호르몬 변화를 유도하여 아토피피부염을 악화시킬 수 있다.
○ 면역학적 측면에서 아토피피부염의 특성은 선천성면역의 약화되며 후천성면역의 Th1 및 Th2세포 불균형으로 정의할 수 있다.
○ 아토피피부염 발생 및 진행의 시기와 병변의 특징에 따라 발병기(onset), 급성병기(acute phase) 그리고 만성병기(chronic phase)로 구분되어 설명되는데 각 병기에서 각각의 다른 T-세포 활성 변화가 중요한 역할을 한다.
○ 아토피피부염에서 활성화된 비만세포는 다양한 매개체 및 사이토카인을 분비하여 Th2세포-지배적인 활성(Th2 skewing), 피부염증반응(skin inflammation)과 소양증(pruritus)을 유발한다.
1. 아토피피부염의 2 종류: 내인성 아토피피부염 vs 외인성 아토피피부염
○ 아토피피부염은 외인성 과 내인성 아토피피부염으로 구분되며 IgE 혈청농도의 변화에 따라 구분: 아토피피부염의 발병기, 급성병기, 만성병기의 시기별 구분 외에도 아토피피부염은 알레르기성(allergic) 또는 외인성(extrinsic) 아토피피부염과 비알레르기성(non-allergic) 또는 내인성(intrinsic) 아토피피부염으로 분류되고 있다. 외인성 아토피피부염은 외부의 알러젠에 의해 유발되며 성인 환자의 70-80%에서 IgE 혈청농도가 증가하는 특성을 가지고 있다. 반면에 내인성 아토피피부염은 성인 환자의 20-30% 정도에서 확인되고 있으며 낮은 IgE 혈청농도를 보이는 특성이 있다. 일반적으로 아토피피부염은 외인성 아토피피부염을 의미하지만 내인성 아토피피부염에 대한 이해는 아토피피부염 치료 부분에 응용되어 차료효율을 높이는 도움이 될 수 있다. <표-1>은 내인성 아토피피부염의 특성을 요약한 것이다.
2. 내인성 및 외인성 아토피피부염의 판정과 유병률
1) 구분의 판정: 외인성 및 내인성 아토피피부염의 구분에 있어서 가장 중요한 지표는 IgE 혈청농도이다. 내인성 아토피피부염의 임상적 IgE 농도는 22.2에서 134 kU/l로 최대 150 또는 200 kU/I가 넘지 않는 수준이다. 실제 일본의 임상에서 내인성 아토피피부염인 경우에는 IgE 혈청 평균농도가 110.5 kU/I로 추정되었다. 반면에 외인성 아토피피부염인 경우에는 외부 알러젠 감작에 의해 IgE 혈청농도가 내인성 기준보다 훨씬 높다. 그러나 내인성 아토피피부염이라도 오랜 시간이 경과한 질환 후반부에서는 IgE 혈청농도가 증가하는 경우가 간혹 발견되고 있다. 아토피피부염의 후반부에서 IgE 혈청농도가 증가하는 것은 초반부에서의 IgE 증가가 아토피피부염의 발생 및 진행에 필수적인 것이 아니라는 것을 의미한다.
2) 유병률: 일반적으로 외인성 아토피피부염이 아토피피부염의 전형적인 형태로 받아들여지고 있지만 1990-2000년 사이 환자 조사를 통해 성별 및 연령별로 다소 차이가 있는 것으로 확인되었다. 조사에 따르면 독일의 어린이인 경우에 외인성 vs 내인성 아토피피부염의 비율이 73% vs 27% 또는 63% vs 37%, 헝가리 성인인 경우에 88% vs 12%, 네덜란드 13-37세의 환자 경우에 78.2% vs 21.8%, 한국의 경우에 80% vs 20%이었다. 그러나 내인성 아토피피부염의 발생의 성별 연령별 발생율의 특성은 여성과 소아에서 확인된다. 아토피피부염의 성인 여성 환자 경우에 내인성 아토피피부염이 여성 환자의 70% 정도, 소아 환자의 경우에는 30-40% 정도로 추정되고 있다. 우리나라에서도 어린이 환자 중 약 1/3이 내인성 아토피피부염으로 추정되고 있다.
3. 내인성 및 외인성 아토피피부염의 면역학적 특성과 IgE 생성
1) 분극성의 차이:
일반적으로 아토피피부염은 Th2-분극성 질환(Th2-polarized disease)이라고 한다. 이는 Th1과 Th2에서 분비되는 사이토카인(cytokine)의 불균형에 의해 아토피피부염에서는 Th2/Th1의 비가 높아진다는 것을 의미한다. 그러나 아토피피부염의 외인성 또는 내인성에 따라 이러한 분극 현상에서 차이가 있다. 외인성 아토피피부염을 가진 환자에서는 Th2의 사이토카인인 IL-4, IL-5와 IL-13 혈청농도가 증가되지만 내인성 아토피피부염을 가진 환자에서는 이들 혈청농도가 훨씬 낮다. 또한 외인성 아토피피부염에서는 IL-4와 IL-5에 반응하여 호산구 수와 IgE 농도가 증가하지만 외인성 아토피피부염 환자에서는 내인성 아토피피부염 환자에서 보다 Th1의 IFN-γ 혈청농도가 감소한다. Th2와 Th1에 의한 사이토카인의 분비가 연구에 다소 차이가 있지만 일반적으로 외인성 아토피피부염에서 Th2세포의 활성이 증가되며 내인성 아토피피부염에서는 Th2세포 활성이 억제된다. 이러한 연유로 항체를 생성하는 Th2세포 활성에 의한 체액성면역반응이 증가되는 것과 IgE 혈청농도 증가가 내인성 아토피피부염과 구별되는 외인성 아토피피부염의 주요 특성이 된다. 외인성 아토피피부염에서 IgE는 <그림-1>에서처럼 Th2세포에서 분비되는 IL-4와 IL-13의 자극에 의하여 B-세포에서 생성된다. Th1세포에서 분비되는 INF-γ는 IL-4와 IL-13의 분비를 저해하는데 Th1세포 활성과 INF-γ 농도가 외인성 아토피피부염에서 감소되기 때문에 IL-4와 IL-13에 의한 B-세포로부터의 IgE 생성은 더욱 증가된다. 또한 Th2세포에서 분비된 IL-5는 호산구(eosinophil) 활성을 유도하여 호산구과다증(eosinophilla)을 유발한다. 호산구과다증은 알레르기성 과민반응 유도에 직접적인 원인이 된다.
<그림-1> Th1과 Th2의 균형을 위한 면역조절: Th1세포는 IFN-γ , IL-2, TNF-β를 분비하며 Th2세포는 Interleukin-4(IL-4), IL-5, IL-10 그리고 IL-13을 분비한다. Th1의 사이토카인은 대식세포-의존 면역반응, Th2의 사이토카은 B-세포 활성을 통해 IgE 생성을 포함한 강력한 항체 반응을 유도한다. IL-4, IL-10, IL-13은 Th0에서 Th1로의 분극을 저해하여 Th1세포로부터 사이토카인 분비를 억제한다. 반면에 Th1에서 분비되는 INF-γ는 Th2세포로부터의 사이토카인 분비를 억제한다. 이러한 기전으로 Th1/Th2의 정상적인 균형을 조절한다. APC=antigen-presenting cell, Th=T helper cell, Th1=type 1 Th, B=B lymphocyte, M=macrophage, APC=antigen-presenting cell, Th=T helper cell, Th1=type 1 Th, B=B lymphocyte, Mφ=macrophage, Eo=eosinophil, Th2= type 2 Th, Mc/B=mast cell/basophil, IFN=interferon, TNF=tumor necrosis factor, IL=interleukin. (참고: Romagnani)
2) 케모킨과 막 표면단백질 사이토카인 외에도 <표-2>에서처럼 Th1과 Th2세포는 작은 분자량의 단백질을 발현한다. 이들은 각 세포의 막 표면단백질과 결합을 통해 면역세포의 활성을 조절하는데 대부분이 분자량이 작은 사이토카인으로 케모킨(chemokine)으로 불린다. 특히 외인성 및 내인성 아토피피부염을 가진 환자의 혈청에서 TARC(thymus- and activation-regulated chemokine, 흉선 및 활성-조절 케모킨)와 MDC(macrophage-derived chemokine, 대식세포-유도 케모킨) 농도가 증가되는 것이 확인되었다. 아토피피부염과 관련하여 이들에 대한 연구는 부족하지만 Th1과 Th2세포의 활성과 두 종류의 아토피피부염의 차이를 이해하는데 도움이 된다.
4. 피부장벽 손상과의 내인성 및 외인성 아토피피부염과의 관계
1) 선천성 피부장벽의 장애와 아토피피부염과의 관계: 선천적 또는 내인성 문제에 기인한 피부장벽(skin barrier) 손상은 알러젠에 쉽게 노출되어 아토피피부염 유발의 원인이 된다. 역으로 아토피비피부염이 유발되어 긁거나 면역반응에 의해 피부장벽 손상이 유도되기도 한다. 이와 같이 피부장벽의 손상은 아토피피부염의 발생과 진행에 있어서 원인이며 동시에 증상의 일종이다. 피부구조에서 피부장벽은 표피의 가장 외측에 위치한다. <그림-2>에서처럼 피부장벽의 구성은 각질층(stratum corneum; SC)에 존재하는 각질세포(corneocyte 또는 horny cell), 각질세포 사이를 둘러싸고 있는 각질세포간 지질막(SC intercellular lipid lamellae), 각질세포를 연결하는 교소체(corneodesmosome)로 이루어진다. 이들 중 각질세포간 지질막 구조는 피부장벽을 이루는 핵심이며 미생물과 외부 이물질의 침입을 막는 장벽이다. 반면에 각질세포는 UV로부터 보호와 수분의 이출입을 막는 장벽이다.
<그림-2> 각질층에서의 피부장벽을 구성하는 요소: 피부장벽(skin barrier)의 구성은 피부 외측에 존재하며 각질층(stratum corneum; SC)에 존재하는 각질세포(corneocyte 또는 horny cell), 각질세포 사이를 둘러싸고 있는 각질세포간 지질막(SC intercellular lipid lamellae), 각질세포를 연결하는 교소체(corneodesmosome)로 이루어진다.
2) 피부장벽 장애와 투과성: 이와 같이 피부장벽은 미생물과 외부 이물질의 침입을 막는 중요한 역할을 하는데 피부조직에서의 면역반응은 피부장벽의 손상을 초래하여 피부장벽 기능을 저하시킨다. Hapten(자체로는 면역반응을 일으키지 못하지만 체내의 단백질과 같은 더 큰 분자와 결합하면 항체생성을 자극하는 비교적 단순한 화합물)을 피부장벽이 손상된 피부에 도포하면 접촉과민증(contact hypersensitivity, 항원 혹은 hapten의 성질을 가진 화학적 물질에 접촉함으로써 생기는 피부의 과민반응)이 증가된다. 또한 hapten은 표피를 통해 피부 속으로 침투하여 T-세포의 활성을 유도한다. 이는 면역반응의 변형을 유도하여 피부장벽의 급성손상을 유발한다. 이와 같이 hapten과 같은 알러젠 노출 - 면역반응 증가 - 피부장벽 손상과 같은 절차는 외인성 아토피피부염에서 발생하는 피부장벽 손상과 유사한 기전이다. 일반적으로 피부장벽 손상은 Th1세포의 케모킨과 Th2세포의 케모킨 그리고 호산구 화학유인물질(chemoattractant)의 다양한 면역반응을 통해 발생한다. 다양한 면역반응은 피부장벽의 손상 유무와 항원의 종류에 영향을 받는다. 예를 들어 피부장벽의 손상 유무는 단백질성 또는 비단백질성 항원의 투과성 영향을 준다. 미생물 및 진드기 추출물과 같은 단백질성 항원(protein antigen)은 비단백질성 항원(non-protein antigen)과는 다르게 피부장벽의 손상이 없으면 침두를 하지 못한다. 또한 hapten이 비록 그 자체는 비단백질성이지만 단백질과 결합을 통해 단백질 항원으로 전환하여 면역반응을 유도하는 것처럼 항원이 단백질성 또는 비단백질성에 따라 면역반응에서 차이가 있다. 결과적으로 피부장벽의 손상 유무는 항원의 특성에 따라 다른 면역반응을 유발하기 때문에 외인성 아토피피부염과 내인성 아토피피부염의 유발 기전을 이해하는데 있어서 중요한 요소이다.
3) 랑게르한스세포의 반응과 아토피비부염: 항원에 따라 다른 면역반응의 차이는 랑게르한스세포의 반응에 기인한다. 랑게르한스세포는 <그림-3>의 A)에서처럼 표피세포의 약 5% 정도를 차지하며 대부분 유극청에 존재한다. 랑게르한스세포가 항원과 결합하여 Th2세포 활성을 유도하는 항원전달세포(antigen-presenting cell) 역할을 하기 때문에 과민방응에 의한 알레르기 접촉성피부염 유발에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 추정되고 있다. 일반적으로 단백질 항원은 외인성 아토피피부염, 비단백질 항원은 내인성 아토피피부염의 원인이 된다. 또한 외인성 아토피피부염에서는 피부장벽이 손상되는 특징이 있으며 내인성 아토피피부염에서는 정상적인 피부장벽이 유지된다. 따라서 단백질 항원은 정상적인 피부장벽을 통과하지 못하고 손상된 피부장벽을 통과하여 면역반응을 유도할 수 있다. 반면에 비단백질 항원은 정상적인 또는 손상된 피부장벽을 통과할 수 있지만 주로 내인성 아토피피부염을 유발한다. <그림-3>의 B)에서처럼 단백질 항원은 외인성 아토피피부염에서 손상된 피부장벽을 통과, 랑게르한스세포 자극을 통해 Th2세포-활성 지배적인 면역반응을 유도한다. 반면에 정상적인 피부장벽을 가진 내인성 아토피피부염에서는 비단백질 항원이 랑게르한스세포의 활성을 유도하지 못하며 Th2세포 지배적인 면역반응이 아니라 Th1세포의 활성이 과잉 증가하는 Th1세포의 지배적인 면역반응을 유도한다. 일반적으로 <그림-3>의 B)에서처럼 모든 항원은 외인성 또는 내인성 아토피피부염 모두에서 각질세포(keratinocyte)를 자극하여 사이토카인인 IL-1α, TNF-α와 GM-CSF(호중구증가인자) 분비를 유도한다. 이들 사이토카인은 랑게르한스세포의 성숙을 유도한다. 외인성 아토피피부염의 손상된 피부장벽에서는 성숙된 랑게르한스세포가 케모킨인 CCL17/TARC, CCL22/MDC와 CCL5/RANTES를 분비하여 Th2세포와 호산구의 침윤을 촉진한다. 따라서 손상된 피부장벽을 통과한 단백질 항원에 의한 외인성 아토피피부염에서 Th2세포 활성이 지배적인 환경이 만들어진다. 반면에 내인성 아토피피부염에서는 랑게르한스세포가 이들 케모킨을 분비하지 못하고 성숙되기 때문에 Th2세포 및 호산구의 침윤을 유도하지 않는다. 따라서 외인성 아토피피부염에서는 단백질 항원 → 손상된 피부장벽 → 랑게르한스세포에 의한 케모킨 분비 → Th2세포와 호산구 침윤 → Th2세포 지배적 환경으로 정리할 수 있다. 반면에 내인성 아토피피부염에서는 비단백질 항원 → 정상적인 피부장벽 → 랑게르한스세포에 의한 케모킨 무분비 → Th2/Th1세포 모두의 면역반응으로 정리할 수 있다. 이와 같이 손상된 피부장벽과 항원의 종류는 외인성 또는 내인성 아토피피부염을 유발하는데 중요한 역할을 한다. 특히 단백질 및 비단백질 항원에 따라 랑게르한스세포의 반응 차이는 Th2세포-지배적인 환경을 결정하는데 중요한 역할을 한다. 단백질 및 비단백질 항원에 대한 랑게르한스세포의 반응 차이는 세포의 표면에 존재하는 IgE-고친화수용체(IgE high-affinity receptor, FCeR)에 대한 항원의 결합 유무에 기인한다. FCeR은 IgE가 결합하는 부위이지만 단백질 항원과 결합이 가능하다. IgE가 면역글로불린이라는 단백질이라는 특성 때문에 단백질 항원이 FCeR에 결합이 가능한 것으로 추정된다. 따라서 단백질 항원은 손상된 피부장벽 통과 → 피부침투 → 랑게르한스세포의 FCeR와 결합 → Th2세포의 활성을 유도하는 과정으로 외인성 아토피피부염을 유발하게 된다.
<그림-3> 랑게르한스세포의 위치와 피부장벽 손상에 따른 면역반응의 차이: 랑게르한스세포(LC)는 표피세포의 약 5% 정도를 차지하며 대부분 유극청에 존재하여 한다(A). 든 항원은 외인성 또는 내인성 아토피피부염 모두에서 각질세포(keratinocyte, KC)를 자극하여 사이토카인인 IL-1α, TNF-α와 GM-CSF(호중구증가인자) 분비를 유도한다. 이들 사이토카인은 랑게르한스세포(의 성숙을 유도한다. 외인성 아토피피부염(Extrinxic AD)의 손상된 피부장벽에서는 성숙된 랑게르한스세포(Langerhans cell, LC)가 케모킨인 CCL17/TARC, CCL22/MDC와 CCL5/RANTES를 분비하여 Th2세포와 호산구의 침윤을 촉진한다. 따라서 손상된 피부장벽을 통과한 단백질 항원에 의한 외인성 아토피피부염에서 Th2활성이 지배적이다. 반면에 내인성 아토피피부염(Intrinsic AD)에서는 랑게르한스세포가 이들 케모킨을 분비하지 못하기 때문에 Th2세포 및 호산구의 침윤을 유도하지 않는다(참고: Tokura).
4) 피부장벽 손상과 수분손실량: 피부장벽의 손상 정도는 경피수분손실량(TEWL,Transeipermal Water Loss)과 피부표면(각질층) 수분함량(skin surface hydration 또는 capacitance)의 변화를 통해 확인된다. 외인성 아토피피부염에서는 TEWL이 증가하고 수분함량이 감소되는 반면에 내인성 아토피피부염에서는 정상인 경우와 비교하여 두 지표에서 차이가 없다. 따라서 외인성 아토피피부염에서는 피부장벽의 기능이 문제가 발생하며 내인성 아토피피부염에서는 비교적 정상인과 같이 유지되는 특징이 있다. 각질층의 수분함량도 아토피피부염의 종류에 따라 차이가 있다. 외인성 아토피피부염에서는 정상적인 피부보다 수분함량이 낮지만 내인성 아토피피부염에서는 정상적인 피부와 유사한 수분함량이 유지된다. 또한 피부장벽 손상에 따른 피부기능의 변화는 소양성 인지(pruritus perception)를 통해서도 확인할 수 있다. 전류 자극에 대한 피부인지 역치(skin perception threshold)는 소양증 정도를 확인하는 지표로 이용되고 있다. 피부인지 역치는 각질층 수분함량과 비례적이지만 TEWL과는 반비례적이다. 따라서 내인성 아토피피부염은 정상적인 피부장벽을 가지고 있기 때문에 정상적인 피부에서의 역치와 유사한 반면에 외인성피부염을 피부에서는 정상적인 피부에서의 역치가 나타나지 않는다.
5) 피부장벽 손상과 filaggrin 농도변화: 아토피피부염에서 피부장벽 손상과 관련하여 피부에서의 filaggrin 농도 변화도 중요한 지표로 활용되고 있다. Filaggrin은 표피세포에 존재하는 keratin 섬유와 결합되어 있는 단백질이다. Filaggrin은 과립(grannules) 형태로 존재하여 각질층을 형성하는 단백질이기 때문에 <그림-4>에서처럼 피부장벽을 구성하는 요소이다. 따라서 filaggrin 생성에 문제가 발생하면 피부장벽 장애가 발생하게 되는데 특히 알러젠이 쉽게 피부로 침투하게 되어 면역반응이 유발하게 된다. Filaggrin 생성의 문제는 주로 filaggrin 유전자에 돌연변이에 기인한다. Filaggrin 유전자의 돌연변이는 건조한 피부에서 발생하며 비늘모양의 피부를 가진 심상어린선(ichthyosis vulgaris)의 원인이 되거나 과도한 피부의 각질화가 유도된다. 또한 filaggrin 유전자의 돌연변이가 외인성 아토피피부염을 가진 환자에서 확인되고 있으며 심상어린선 증상을 나타내는 원인이 된다. 내인성 아토피피부염을 가진 환자에서는 filaggrin 유전자 돌연변이가 없으며 외인성 아토피피부염을 가진 환자에서 발견되고 있어 피부장벽의 손상이 filaggrin 생성 저하에 일부 기인하는 것으로 추정되고 있다.
<그림-4> Filaggrin의 유무에 따른 피부장벽 상태: Filaggrin은 각질층에 과립형태(granules)로 존재하는 단백질로 피부장벽의 구성 요소이다. 내인성 아토피피부염을 가진 환자에서는 filaggrin 유전자의 돌연변이가 없지만 외인성 아토피피부염을 가진 환자에서는 확인되고 있다. 따라서 filaggrin 유전자의 돌연변이는 피부장벽 손상에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다.
5. 내인성 및 외인성 아토피피부염의 임상적 특징
○ 임상적 특성: 외인성 및 내인성 아토피피부염의 피부 임상적 특징은 유사하여 구분이 쉽지 않지만 내인성 아토피피부염인 경우에는 몇 가지 특성이 있다. <그림-5>에서처럼 안와 밑 주름 형성을 의미하는 Dennie-Morgan fold와 입술 착색, 피부가 두꺼워지면서 가죽 같이 변하는 태선화(lichenified eruption)와 포도창(scratches)이 내인성 아토피피부염에서 현저히 나타난다. 그러나 일반적으로 외인성 아토피피부염과 비교하여 내인성 아토피피부염인 경우에는 질환의 발현이 지연되거나 비교적 경증으로 나타나며 가족력과 관련이 없다. 외인성 아토피피부염에서 나타나는 결막염 재발, 잔주름이 많은 손바닥(palmar hyperlinearity), 모공각화증(keratosis pilaris, 일명 닭살이라고 불리기도 하며 오래된 각질세포가 정상적으로 탈락하지 못하고 표피내로 들어가 모공의 출구를 막음으로써 모공이 커져 오톨도톨한 모양의 병변), 백색잔비늘증이라고 불리는 백색 비강진(pityriasis alba), 비특이적 또는 발의 습진(foot eczema), 그리고 환경적인 요인에 의한 영향이 나타나지 않는 특징이 있다. 이러한 특징이 없는 것은 내인성 아토피피부염에서는 fulaggrin 유전자의 돌연변이가 없고 또한 피부장벽의 손상이 없다는 특성에 기인하는 것으로 추정된다.
<그림-5> 내인성 아토피피부염의 임상적 특성 : A)와 B)는 혈청 IgE 농도가 43 kU/l인 29세 여성이며 C)는 226 kU/l IgE 혈청농도를 가진 32세 여성이다. 내인성 아토피피부염의 가장 중요한 피부 임상적 특성은 눈밑에 잔주름이 발생하는 Dennie Morgan fold이며 그 외 입술의 착색(pigmentation), 피부가 두꺼워 지는 태선화된 병변과 습진성 발진인 포도창 등이 있다(참고: Tokura).
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