○ 이전 칼럼의 아토피피부염에 대한 요약
○ 아토피피부염은 1970년대까지는 6세 이하 소아에서 약 3%의 발생에 불과하였지만 최근에는 소아 20%, 성인에서도 1~3% 정도로 발생하는 추세로 지난 30년 동안 증가하고 있다.
○ 아토피 및 아토피피부염의 유발과 관련된 유전자는 약 30 여개 유전자가 확인되었다.
○ 아토피피부염을 가진 환자 특히 어린이 환자는 정신적 스트레스가 크며 이는 궁극적으로 호르몬 변화를 유도하여 아토피피부염을 악화시킬 수 있다.
○ 면역학적 측면에서 아토피피부염의 특성은 선천성면역의 약화되며 후천성면역의 Th1 및 Th2세포 불균형으로 정의할 수 있다.
○ 아토피피부염 발생 및 진행의 시기와 병변의 특징에 따라 발병기(onset), 급성병기(acute phase) 그리고 만성병기(chronic phase)로 구분되어 설명되는데 각 병기에서 각각의 다른 T-세포 활성 변화가 중요한 역할을 한다.
○ 아토피피부염에서 활성화된 비만세포는 다양한 매개체 및 사이토카인을 분비하여 Th2세포-지배적인 활성(Th2 skewing), 피부염증반응(skin inflammation)과 소양증(pruritus)을 유발한다.
○ 아토피피부염은 외인성 과 내인성 아토피피부염으로 구분되며 IgE 혈청농도의 변화에 따라 구분된다.
○ 선천선 피부장벽의 장애는 외인성 아토피피부염 유발에 있어서 결정적인 역할을 한다.
○ 아토피 피부염 환자들의 가장 고통스러운 증상이 극심한 가려움증 즉 소양증으로 피부를 긁거나 비벼대고 싶은 욕망을 일으키는 불유쾌한 감각이다. 이는 상처로 인한 2차 감염을 이어지고 가려움-긁음-상처-더 가려움-긁음-상처와 같은 악순환의 결과를 가져온다.
1. 아토피피부염에서의 소양증(intense pruritus)
1)가려움-긁음 주기(itch-scratch cycle): IgE-매개 아토피피부염에 있어서 가장 고통적인 임상적 증상은 가려움(itching)을 유발하는 소양증(pruritus)이다. 성인 및 소아를 포함한 모든 아토피피부염에서 소양증이 동반되는 경우에는 전체 환자 중 약 17% 정도이며 소아의 경우에는 더 높은 비율로 발생하는 것으로 추정되고 있다. 가려움이 발생하면 긁음(scratching)을 통해 일시적으로 가려움으로부터 해소된다. 그러나 긁음은 피부장벽의 손상을 유도하여 아토피피부염을 더욱 악화시키는 원인이 된다. 이와 같이 아토피피부염에서 가려움-긁음의 반복적인 반응을 유도하는 것을 <그림-1>과 같이 가려움-긁음 주기(itch-scratch cycle)라고 한다.
<그림-1> Itch-Scratch cycle: 아토피피부염에서 가려움-긁음의 반복적인 반응을 유도하는 것을 가려움-긁음 주기(itch-scratch cycle)이라하며 아토피피부염 악화에 주요 원인이 된다(참고: Yosipovitch)
2) 아토피피부염에서 가려움은 피부의 표피와 진피에 독보적으로 분포되어 있는 C-신경체(C-neuron) 또는 C-민말이집섬유(unmyelinated C-fibers)를 통해 중추신경계로 전달: 아토피피부염에서 소양증의 원인과 매개물질(mediator) 등에 대한 기전이 완전한 규명이 되지 않았지만 약물투여에 의한 약리학적 반응성과 혈관활성 매개체(vasoactive mediator)에 기인하는 것으로 일부 추정되고 있다. 최근 연구에 의하면 아토피피부염에서의 가려움은 전형적인 다류성 통각수용체(polymodal nociceptor)와는 다른 경로로 통해 이루어지는 것으로 확인되었다. 아토피피부염에서 가려움은 피부의 표피와 진피에 독보적으로 분포되어 있는 C-신경체(C-neuron) 또는 C-민말이집섬유(unmyelinated C-fibers)를 통해 중추신경계로 전달된다. 이와 같이 가려움을 전달하는 신경섬유를 가려움 신경체(itch neuron)라고 한다. 가려움 신경체는 비교적 느린 전도속도와 광범위한 말단 분지화(terminal branching)의 특성을 가지고 있다. 그러나 C-신경제의 말단에는 다른 신경체에 존재하는 말단수용체가 없는 것이 특징이다. <그림-2>에서처럼 가려움은 말초신경수용체에 의해 감지, 전달되는 것보다 가려움 신경경로와 연결된 척수를 통해 감지, 전달되는 특이성이 있다. 따라서 C-신경체 말단에서 척수 회백질(gray matter)내의 배각뉴런(dorsal horn neuron), 척수시상 경로(contralateral spinothalamic tract), 시상(thalamus)과 대뇌피질로 가려움 자극이 전달된다. 대뇌피질에 가려움 자극이 도착하면 운동피질에서 긁음 반사가 유도되어 긁게 된다.
<그림-2> 가려움을 전달하는 C-민말이집섬유(unmyelinated C fibers): C-민말이집섬유(unmyelinated C fibers)를 통해 가려움을 전달하는 신경섬유를 가려움 신경체(itch neuron)라고 한다. 다른 신경섬유의 말단에 존재하는 수용체가 C-민말이집섬유에는 없는 특징이 있다( 참고: Yosipovitch)
3) 가려움을 유발하는 화학물질을 매개체(chemical mediators): 피부에 적용 또는 피부에 존재할 때 가려움을 유발하는 화학물질을 매개체(chemical mediators)라고 한다. 아토피피부염에서도 <표-1>에서처럼 amine, protease(단백질분해효소), 소수의 아미노산으로 구성된 neuropeptide, 그리고 eicosanoid에 속하는 다양한 매개체가 증가한다. 특히 amine 류의 histamine은 비만세포에서 생성되어 과립에 저장되어 있는 매개체로 아토피피부염에서 활성이 높다. 아토피피부염에서 histamine은 비만세포 과립의 탈과랍화를 통해 분비되어 가려움을 유발하는 핵심 매개체로 추정되고 있다. 또한 비만세포는 histamine 외에도 tryptase와 IL-31을 분비하여 아토피피부염에서 가려움을 유발한다. Tryptase는 C-신경체에 존재하는 proteinase-activated receptor(PAR2)에 결합하여 가려움을 유도하는 것으로 이해되고 있다. 이러한 측면에서 비만세포의 활성이 아토피피부염에서 가려움을 유발하는 주요 면역세포로 인식되고 있다. 이들 매개체 외에도 histamine 방출을 유도하는 histamine-방출 물질(histamine liberator)도 아토피피부염에서 증가하여 가려움을 유발하는 매개체이다. 특히 histamine-방출 물질은 histamine에 의한 가려움을 더욱 악화시키는 원인으로 작용한다. Neuropeptide는 아토피피부염 환자에서 정신적 스트레서 측면에서 가려움을 유도하는 매개체로 인식되고 있다. Neuropeptide는 신체의 모든 부분에 존재하면서 면역반응의 통합 조율뿐 아니라 면역계과 신경내분비계의 양방향 신호전달에 관여한다. Neuropeptide의 이러한 기능에 기인하여 아토피피부염에 의한 정신적 스트레스에 기인하여 neuropeptide 증가가 가려움을 악화시키는 주요 원인으로 고려되기도 한다.
2. 아토피피부염의 발생에 있어서 성장 시기별 차이
1) 성장 시기별 차이와 소아환자 진단기준: 아토피피부염은 유아와 어린이에 있어서 피부질환 중 가장 흔한 질환이다. 아토피피부염은 어린이 환자 중 45%가 출생 후 첫 6개월 이내, 60%가 1년 이내, 85%가 5살 이전에 발생한다. 이와 같이 아토피피부염은 어린 시절에 많이 발생하는데 평균적으로 유병율은 전체 어린이의 15-25% 정도이다. 그러나 아토피피부염을 가진 어린이 환자들의 예후(prognosis)는 개인차가 있어 다양하고 예측이 어렵다. 최근 조사에 의하면 환자의 40-60%가 사춘기 또는 사춘기 이후 빠른 시간이내에 아토피피부염이 완전히 사라지는 것으로 확인되었다. 일반적으로 아토피피부염은 환자의 연령, 병변의 분포를 기초로 하여 유아기(infantile phase), 소아기(childhood phase)와 성인기(adult phase)로 구분된다. 아토피피부염의 유아기는 출생 후 2세까지 나타나는 증상을 의미한다. 유아기 및 소아 환자(pediatric patients)의 아토피피부염 진단을 위한 임상적 특징은 <표-2>와 같으며 만성의 정도, 관련된 소양증, 나이별 형태, 병변의 분포가 주요 기준이 된다.
2) 유아기 및 성장기에 따른 증상 차이:
유아기에서의 아토피피부염은 <그림-3>의 A)에서처럼 홍반성 구진(erythematous papules)과 소포(vesicles)가 뺨, 이마, 두피에서 발생으로 시작되며 심한 소양증(intense pruritus)을 동반한다. 유아기의 아토피피부염에서는 병변이 있는 부위에 2차 감염이 있을 수 있지만 2차감염에 기인하지 않는 삼출, 부스럼과 더불어 심한 부종, 그리고 건조증(xerosis)이 발생한다. 생후 8-10 개월에서 이러한 병변은 팔다리의 펴는 쪽 피부(extensor surfaces), 얼굴, 몸통, 목 등으로 확장되기도 한다. 소아기의 아토피피부염은 유아기 이후부터 사춘기(약 12세)까지 발생하는 아토피피부염이다. 소아기 아토피피부염의 특성은 유아기때보다 삼출성 병변이 감소되지만 태선화 구진(lichenified papule)과 만성적인 병변이 나타나는 것이 특징이다. 특히 소아기 아토피피부염이 주로 나타나는 신체부위는 손발, 손목과 발목, 그리고 <그림 4-56>의 B)에서처럼 활모양처럼 굽은 부위인 전주와(antecubital fossa)와 슬와(popiliteal fossa)의 만곡피부이다. 그러나 소아기 아토피피부염의 발생 부위는 만곡피부 부위가 가장 일반적이며 팔다리의 펴는 쪽 피부에서도 종종 발생하는 경우도 있다. 또한 소아기의 아토피피부염은 안와주위와(periorbital)와 입주위(perioral) 등 얼굴에서 국소적으로 나타나기도 한다. 소양증은 수면을 방해할 정도로 심한 경우가 있으며 임파선이 비대해지거나 임파선에 염증 반응이 일어나는 임파선염(lymphadenopathy)이 소아기 아토피피부염에서 동반되는 특징이 있다. 성인기 아토피피부염은 주로 사춘기 때부터 시작되어 성인 이후에도 지속되는 아토피피부염이다. 소아형과 유사하며 여러 부위의 태선화 양상을 보이는 피부염증이 있고 포도상구균에 의한 2차 감염으로 인해 삼출과 가피가 형성되기도 한다. 성인기 아토피피부염이 자주 발생하는 신체부위는 굴측부, 얼굴과 목, 팔의 상단 부위 등으로 소아형에서 관찰되는 신체의 만곡부위이다. 또한 그 외에 손, 눈, 항문, 생식기부위의 습진도 성인기 아토피피부염의 특징이다.
<그림-3> 유아기 및 소아기의 아토피피부염의 특정 부위: 유아기에서는 뺨과 아래턱(A), 소아기에서는 활처럼 굽는 만곡 부위(B)에서 아토피피부염이 발생하는 시기별 특징이 있다(참고: Spergel)
3. 아토피피부염에서의 감염과 기타 임상적 징후
○ 위에 언급한 소아기의 아토피피부염 증상 이외도 <표-3>에서처럼 다양한 증상들이 나타난다. 물론 이들 증상들이 아토피피부염을 가진 소아에서만 나타나는 것은 아니다.
1) 감염균과 증상: 아토피피부염을 가진 소아는 황색포도상구균(staphylococcus aureus), 단순포진(herpes simplex)과 전염성 연속종(molluscum contagiosum) 바이러스의 감염이 쉽게 되거나 접촉을 통해 전파할 수 있는 위험이 있다. 황색포도상구균은 아토피피부염을 가진 환자 피부의 병변 전체에서 약 93% 정도, 병변이 없는 부위에서도 약 76% 정도가 존재하는 것으로 추정되고 있다. 아토피피부염을 가진 환자에게 황색포도상구균 감염의 높은 비율은 균 자체가 아토피피부염의 병변에 접착율이 높고 면역글로블린(immunoglobulin)들과 락토페린(lactoferrin)과 같은 항균성 펩타이드(antimicrobial peptide) 생성 저하에 기인한다. <그림-4>에서처럼 황색포도상구균 감염된 피부의 화농성 증상으로 세균감염이 있는 상태를 의미하는 농피증(pyoderma)이 아토피피부염을 가진 환자에게 나타나며 삼출을 동반한 홍반과 부스럼딱지 그리고 농포(pustule, 피부에 농이 차있는 작은 융기)가 발생한다. 이러한 복합증은 만성 아토피피부염이 발적(flare, 피부나 점막에 염증이 있을 때, 모세 혈관의 확장에 의하여 그 부분이 붉게 부어오르는 상태 )으로 진행되거나 적절한 치료가 이루어지지 않을 경우에 발생하게 된다. 황색포도상구균은 자체가 항원으로 작용하여 T-세포의 면역반응과 IgE 혈청농도를 증가시키기 때문에 아토피피부염을 악화시키게 된다. 또한 아토피피부염을 가진 환자에서 단순포진과 전염성 연속종 바이러스의 감염에 대한 위험이 높은 이유는 Th1(helper type1 T cell, 제1형보조 T-세포)에서 분비되는 cytokine과 세포독성 T-세포(cytotoxic T-cell)의 기능 결함에 기인하는 것으로 추정되고 있다. 전염성 연속종 바이러스는 주로 몸통, 액와(겨드랑이), 활모양처럼 굽은 부위인 활모양처럼 굽은 부위인 전주와(antecubital fossa)와 슬와(popiliteal fossa) 그리고 증세양측 음고부(crural area) 부위에 주로 감염되는데 중앙부가 움푹 들어간 제형성(umbilication)과 같이 작고 둥근 모양의 구진(papule) 증상을 유발한다. 전염성 연속종 바이러스는 감염된 병변에서 구진을 가진 피부염뿐 아니라 소양증도 유발한다. 아토피피부염 병변 부위에 가려운 물집과 구진이 발생하는 포진상 피부염(eczema herpeticum)은 단순포진 바이러스의 수포성농포(vesiculopustule)로 확장 되어 나타나기도 하는데 아토피피부염 병변부위 전체에 발생하기도 한다.
<그림-4> 아토피피부염을 가진 환자에서의 황색포도상구균 감염에 의한 병변: 황색포도상구균 감염 피부의 화농성 질환으로 세균감염이 있는 상태를 의미하는 농피증이 아토피피부염을 가진 환자에게 나타나며 삼출을 동반한 홍반과 부스럼딱지 그리고 농포가 발생한다(참고: Spergel)
2) 염증 후 저색소침착(postinflammatory hypopigmentation)과 염증 후 과색소침착(postinflammatory hyperpigmentation): 아토피피부염의 시기적 발생과 관련이 없이 염증 후 저색소침착(postinflammatory hypopigmentation)과 염증 후 과색소침착(postinflammatory hyperpigmentation)이 나타날 수 있다. 이들은 염증반응에 의해 표피기저층의 멜라닌 색소의 결핍과 과다분비에 기인한다. 염증반응이 완화되었을 때 이러한 색소의 변화는 일시적이고 가역적이지만 정상적인 상태로 되기 위해서는 약 6개월 정도의 시간이 소요된다. 햇빛에 노출되면 정상적인 피부와 색소의 변화가 있는 부위의 차이가 더욱 확연하게 차이가 난다. 또한 과색소침착은 두꺼워진 표피가 멜라닌 색소의 축적을 유도하기 때문에 태선화 부위에서 자주 발생한다. 염증 후 색소침착의 변화를 흉터로 착각할 수도 있는데 감염이나 깊이 홈이 파여진 병변과 같은 것이 발생하지 않으면 아토피피부염은 흉터를 남기지 않는 질환이다.
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