○ 이전 칼럼의 아토피피부염에 대한 요약
○ 아토피피부염은 1970년대까지는 6세 이하 소아에서 약 3%의 발생에 불과하였지만 최근에는 소아 20%, 성인에서도 1~3% 정도로 발생하는 추세로 지난 30년 동안 중가하고 있다.
○ 아토피 및 아토피피부염의 유발과 관련된 유전자는 약 30 여개 유전자가 확인되었다.
○ 아토피피부염을 가진 환자 특히 어린이 환자는 정신적 스트레스가 크며 이는 궁극적으로 호르몬 변화를 유도하여 아토피피부염을 악화시킬 수 있다.
○ 면역학적 측면에서 아토피피부염의 특성은 선천성면역의 약화되며 후천성면역의 Th1 및 Th2세포 불균형으로 정의할 수 있다.
○ 아토피피부염 발생 및 진행의 시기와 병변의 특징에 따라 발병기(onset), 급성병기(acute phase) 그리고 만성병기(chronic phase)로 구분되어 설명되는데 각 병기에서 각각의 다른 T-세포 활성 변화가 중요한 역할을 한다.
○ 아토피피부염에서 활성화된 비만세포는 다양한 매개체 및 사이토카인을 분비하여 Th2세포-지배적인 활성(Th2 skewing), 피부염증반응(skin inflammation)과 소양증(pruritus)을 유발한다.
○ 아토피피부염은 외인성 과 내인성 아토피피부염으로 구분되며 IgE 혈청농도의 변화에 따라 구분된다.
○ 선천선 피부장벽의 장애는 외인성 아토피피부염 유발에 있어서 결정적인 역할을 한다.
○ 아토피피부염에서 가려움은 피부의 표피와 진피에 독보적으로 분포되어 있는 C-신경체(C-neuron) 또는 C-민말이집섬유(unmyelinated C-fibers)를 통해 중추신경계로 전달된다.
1. 아토피 행진(atopy march) 의 개념
○ 개념: 아토피 행진이란 아토피의 임상적 증상이 여러 질환을 거치는 전형적인 진행의 자연사(natural history)이다. 일반적으로 아토피피부염은 천식과 알레르기 비염(allergic rhinitis)으로 진행되다. 이러한 측면에서 아토피피부염을 순차적으로 발생하는 알레르기질환으로의 “진입신호(entry point)”라고 한다. <그림-1>에서처럼 아토피피부염이 일시적으로 집단으로 발생을 가정했을 경우에 시간이 지남에 따라 아토피피부염 유병율은 감소하는 반면에 감작(sensitization, 일차 면역반응을 유발하거나 과민성반응을 유도하기 위한 알러젠 또는 항원 투여)이 발생하면서 천식과 알레르기 비염의 유병율이 증가한다. 이와 같이 아토피피부염의 향후 진행을 예측할 수 있는 아토피 행진은 소아 아토피피부염을 가진 환자 및 가족력을 가진 집단의 추적조사를 통한 연구를 통해 증명되고 있다.
<그림-1> 아토피피부염의 알레르기 질환으로의 진행: 아토피피부염이 발생하면 시간이 지나면서 아토피피부염 유병율은 감소하는 반면에 감작이 발단하면서 천식과 알레르기 비염이 증가한다(참고: Spergel).
2. 추적조사에 의한 아토피 행진
○ 발생빈도: 아토피 행진이 실제적으로 이루어지는 것에 대한 확인은 아토피피부염을 가진 환자에 대한 장기간의 추적조사를 통해 가능하다. 아토피피부염을 가진 100명의 유아를 22년 동안 추적 조사한 결과, 생후 1년까지 약 20%의 유병율이 22년 후 약 5% 정도로 감소되었다. 반면에 알레르기 비염을 가진 환자는 3%에서 15%로 증가하였다. 또한 천식과 천명(wheezing, 숨을 쉴 때 기도의 폐색에 의하여 생기는 소리)을 가진 환자는 100 명 중 5%에서 22년 후 약 40% 정도로 증가하였다. 또한 피부단자시험(skin prick test)을 통해 알러젠(allergen)에 대한 면역반응의 과민성이 증가되었다. 피부단자시험은 팔 위에 알러젠이 함유된 시약을 떨어트린 뒤 작은 침으로 찔러 피부 안으로 침투시켜 면역반응의 과민성을 확인하는 시험이다. 면역반응으로 발진, 두드러기, 아나필락시스(anaphylaxis, 과민성쇼크)가 나타나면 환자에게 알러젠에 대한 과민성이 있다는 것을 의미한다. 아토피피부염을 가진 소아환자 중 약 36%가 22년 후 피부단자시험을 통해 알러젠에 대한 감작이 증가되는 것으로 확인되었다. 이와 같이 최초에 아토피피부염을 가진 환자군에서 아토피피부염의 증상을 가진 환자는 연령 증가와 더불어 감소하고 천식과 알레르기 비염을 가진 환자는 증가하며 특정 알러젠에 의한 과민반응을 보이는 환자도 증가한다.
○ 실제 조사사례-1: 아토피피부염을 가진 소아환자 94명에 대해 8년 동안의 추적조사를 통해 아토피 행진이 확인되었다. 아토피피부염을 가진 환자 92명 중 84명에서 아토피 행진의 특성이 있었다. 환자 중 43%에서 8년 동안 천식, 환자 중 45%에서 알레르기 비염이 확인되었다. 그러나 경증의 아토피피부염을 가진 환자들에서는 천식이나 알레르기 비염이 없었다. 이는 발생 초기의 아토피피부염의 중증도가 천식이나 알레르기 비염으로 발전하는 아토피 행진을 결정하는 요인이라는 것을 의미한다. <그림-2>는 아토피피부염의 중증도에 따라 천식 발생율을 정상인과 비교한 것이다. 정상인의 천식 발생율이 8%, 경증의 아토피피부염을 가진 환자는 20%에 불과하지만 중증의 아토피피부염을 가진 환자는 8년 후 약 63% 정도까지 증가하였다. 또한 중중의 아토피피부염을 가진 환자는 천식 및 알레르기 비염의 발생율과 IgE 혈청농도가 비례적으로 증가하였는데 이는 IgE 혈청농도 증가가 아토피 행진의 유무를 판단할 수 있는 지표로 고려할 수 있는 근거가 된다 .
<그림-2> 아토피피부염의 중증도에 따른 천식 발생율 비교 : 정상인(General population)의 천식 발생율이 8%, 경증의 아토피피부염(Mild AD)을 가진 환자는 20%에 불과하지만 중증의 아토피피부염(Severe AD) 을 가진 환자는 8년 후 약 63% 정도까지 증가하였다(참고: Spergel).
○ 실제 조사사례-2: 독일의 Multicenter Atopy Study(MAS)에 의해 소아 1314명을 7년 동안의 추적조사를 통해 아토피 행진이 확인되었다. 이들 조사대상 중 중요한 특성은 가족 중 적어도 2명 이상이 아토피(atopy)를 가졌거나 출생 시 제대혈에서 0.9 kU/L 이상의 IgE 혈청농도를 가진 고위험군이 전체의 38%이었다. 출생 후 3개월까지 아토피피부염을 가진 유아기 아토피피부염을 가진 환자 중 69%가 5살이 되었을 때 대기 중 항원(aeroallergen)에 감작이 되는 것이 확인되었다. 고위험군에서는 대기 중 항원에 감작을 보인 비율이 약 77%까지 증가하였다. 또한 5년 후 유아 아토피피부염을 가졌거나 알레르기 가족력을 가진 소아의 50%가 천식 또는 호흡기 질환을 가졌는데 이는 유아 아토피피부염이 없거나 알레르기 가족력이 없는 환자에서의 12%와 비교하여 상당히 높다는 것을 알 수 있다. 이와 같은 조사를 통해 아토피피부염과 초기 감작이 알레르기 호흡기 질환을 유도하는 아토피 행진과 밀접한 관계가 있다는 것을 확인할 수 있다.
○ 실제 조사사례-2: 일본에서는 아토피피부염을 가진 소아 169명을 4년 동안 추적조사하여 천식으로의 진행이 확인되었다. 시간이 지남에 따라 아토피피부염을 가진 소아환자 중 51%가 증상이 호전되었고 34%에서 증상이 사라졌지만 지속적인 아토피피부염을 가진 소아환자 중 15%가 천식으로 발전하였다. 또한 정상 어린이에서는 천식 유병율이 10%에 불과하지만 아토피피부염 소아환자에서는 약 35% 정도로 훨씬 높았다. 일본의 International Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC)의 조사에 따르면 특정 도시에서 아토피피부염의 유병별과 천식 및 알레르기 비염의 유병율이 비례적인 관계가 있는 것으로 파악되었다. 또한 아토피피부염의 경험 유무에 따라 천식 예후 역시 다른 것으로 확인되었다. 천식의 자연사를 약 10년 동안 추적조사를 통해 아토피피부염을 앓은 적이 없는 천식 환자 중 41%가 예후가 좋으며 52%가 경미한 천식, 불과 5%가 중증의 천식을 가졌다. 반면에 아토피피부염을 앓은 환자 중 34%가 예후가 좋았으며 54%가 경미한 천식, 11%가 중증의 천식을 경험한 거으로 확인되었다. 이는 아토피피부염을 앓은 경험이 있는 사람이 그렇지 않는 환자보다 더 중중의 천식을 경험하는 것으로 이해된다.
3. 아토피 행진과 관련된 유전자과 공통적인 면역반응
○ 천식과 아토피피부염의 공통 면역반응:
아토피피부염과 다른 아토피 질환은 유전자 및 병리기전 측면에서 유사한 면이 있다. 천식과 관련된 염색체 위치가 약 7개 정도 확인되었다. 대부분의 이들 위치는 인터루킨, MHC 단백질, 고친화성 IgE 수용체 등의 면역기능과 관련된 단백질을 발현하는 유전자와 관련이 있다. 아토피피부염과 천식과 관련된 염색체의 위치는 5q31-33, 11q13과 13q 12-4이다. 아토피피부염과 천식은 증가된 혈청 IgE 농도, 호산백혈구, Th2 사이토카인, 표피세포의 기능장애, 그리고 유사한 알러젠 등의 측면에서 면역반응의 양상에 있어서 공통적인 측면이 있다. 예를 들어 천식을 가졌지만 아토피피부염을 가지지 않은 8명 환자와 천식과 아토피피부염을 모두 가진 환자 8명에게 진드기 알러젠의 피부도포와 비특이적 기관지 확장물질인 acetylcholine 흡입을 통해 노출시켰다. 두 군 모두 진드기 알러젠에 대해 기도 과민성 반응이 확인되었으며 acetylcholine에 대한 아토피피부염을 가진 환자군의 면역반응은 정상범위에서 천식에서 나타는 범위까지 다양하게 나타났다. 이는 아토피피부염 여부에 상관없이 진드기 알러젠의 피부감작이 유발되면 동일한 알러젠에 의해 기도 감작이 유발된다는 것을 위미한다. 따라서 천식과 아토피피부염의 면역반응이 공통적인 측면이 있다고 추정된다.
4. 아토피 행진의 기전
○ 아토피피부염의 랑게르한스세포의 IgE-고친화성 수용체 단백질(FcεRI) 발현: 아토피 행진은 아토피피부염이 발생된 후 시간이 지나면서 증상이 감소되면서 새로운 알러젠에 의한 천식 및 알레르기 비염 발생으로 연결되는 것을 의미한다. 알레르기 비염이나 천식이 외부 알러젠에 의해 접촉되는 피부 부위에서 면연반응과 아토피피부염에서의 면역반응이 공통적인 측면을 통해 아토피 행진의 기전을 이해할 수 있다. 알러젠에 의한 노출이 피부 속으로 어느 정도 침투하느냐에 따라 면역반응의 차이가 있다. 일반적으로 아토피피부염을 가진 환자는 피부장벽이 손상되어 알러젠 침투가 피부 깊숙이 이루어지지만 정상적인 피부에서는 침투가 깊숙이 되지 많기 때문에 동일한 알러젠이라도 면역반응에서 차이가 있다. 이러한 차이에 기인하여 피내감작(epicutaneous sensitization)이 응용되고 있다. 피내감작이란 피부에 인위적인 상처를 통해 피부장벽을 손상을 유발한 후 알러젠 도포를 통한 감작방법이다. 피부장벽이 손상되지 않은 정상적인 피부에 진드기 알러젠을 도포한 결과, Th1 사이토카인인 IL-2와 IFN-γ과 Th2 사이토카인인 IL-4의 임파절 발현이 증가하는 것으로 확인되었다. 반면에 피부장벽이 파괴된 피부에 동일한 진드기 알러젠의 감작을 통해 Th1 사이토카인인 IFN-γ 발현은 감소되었고 Th2 사이토카인인 IL-4를 비롯하여 특히 IgE, IgG1 발현이 증가되었다. 또한 피부장벽이 파괴된 부위를 통한 감작이 정상적인 피부를 통한 감작에서 보다 호산구의 진피 침윤이 증가되었다. 이와 같이 정상적인 피부에서의 알러젠 노출에서 면역반응은 Th1/Th2의 면역반응이 유도되지만 피부장벽이 손상된 장벽에서 알러젠 노출은 Th2의 반응이 월등하게 높아 Th2/Th1의 비가 증가된다. 일반적으로 아토피피부염에서는 긁고 문지름에 의해 피부장벽 손상된다. 이는 손상된 피부장벽에서의 알레젠 감작에 의한 Th2 반응이 증가하는 것은 아토피피부염에서 유발되는 것과 유사하다는 것을 의미한다. 따라서 아토피 행진에서의 첫 단계는 Th2세포의 면역반응을 증가시킬 수 있는 피내감작과 같은 상황에 기인하며 이는 외인성 아토피피부염에서의 면역반응과 유사하다고 할 수 있다. 아토피피부염 이후의 아토피 행진은 알레르기비염과 천식이다. 이는 결국 그럼 피내감작과 같이 국소적으로 손상된 피부조직을 통한 감작과 Th2세포의 과민성 면역반응이 전신혈관계 이동을 통해 호흡기 기관에서 면역반응을 유도하여야 한다는 것을 의미한다. 아토피 행진 촉진을 위해서는 Th2세포에 의한 면역반응이 자극되어야 한다. 이에 핵심적인 역할을 하는 세포는 항원전달세포(antigen-presenting cell, APC)인 랑게르한스세포 이다. 일반적으로 항원전달세포는 <그림-3>에서처럼 항원을 제시하는 단백질분자인 주조직적합성복합체(Major histocompatibility complex, MHC)와 더불어 외부 항원을 보여주는 세포이다. Th1과 Th2세포는 막에 있는 수용체를 통해 항원전달세포에 제공하는 복합체를 인식하여 활성화된다. 즉 항원전달세포는 항원을 인식하여 이를 Th1세포 또는 Th2세포에 전달한다. 그러나 단백질 및 비단백질 항원에 따라 랑게르한스세포의 반응에 있어서 차이가 있다. <그림 4-50>에서처럼 단백질 항원 Th2세포-지배적인 환경을 만들며 비단백질 항원은 Th1세포 활성이 우월한 Th1/Th2활성을 유도한다.
<그림-3> 항원전달세포의 기능: 항원전달세포(antigen-presenting cell, APC)는 주조직적합성복합체(Major histocompatibility complex, MHC)를 통해 항원을 인식하여 Th1세포 또는 Th2세포에 항원을 전달한다. TCR:T-cell receptor.
○ 랑게르한스세포의 IgE-고친화성 수용체 단백질(FcεRI) 발현은 천식과 알레르기 비염의 중증도와 밀접한 관계: FcεRI은 아토피피부염에서 알러젠의 가공 또는 T-세포에 전달하기 전에 알러젠의 포획에도 기여한다. FcεRI은의 존재는 아토피피부염 환자의 피부에서 대기 중 항원 노출에 의한 습진성 피부병변을 유발하는데 결정적인 역할을 한다. 아토피피부염을 가진 환자가 지속적으로 알러젠에 노출되면 랑게르한스세포의 FcεRI가 알러젠을 포획하여 임파절로 이동, 미성숙 T-세포 자극 및 분화를 통해 Th2세포의 전체 수를 증가시킨다. 순차적으로 알로젠을 인식한 기억-Th2세포(memory Th2 cell)는 혈액을 통해 코, 폐와 골수 등의 위치로 이동하여 전체 신체에서 Th2세포의 지배적인 환경을 조성하게 된다. 이 때 알러젠이 코나 기도로 흡입이 되면 Th2세포-유래 사이토카인이 풍부한 환경에서 수지상세포에 의해 포획되어 Th2세포에 알러젠이 전달되면 기도에서 알레르기 반응이 촉진된다. 수지상세포와 Th2세포와의 상호작용을 통해 호산구 활성, B-세포에서의 IgE 생성, 비만세포 증식, 상피세포 활성과 점액과다분비와 평활근의 증식 등의 현상을 나타내는 천식을 유발하게 된다. 특히 B-세포에서의 IgE는 비만세포를 자극하게 된다. 비만세포에서는 기계적 또는 화학적 자극을 받으면 과립이 탈과립화되어 히스타민이 방출된다. 방출된 히스타민은 정맥이나 모세혈관에서 국소적인 종창을 유발하게 된다. 또한 비만세포는 cyclooyxgenase와 lipooxygenase가 존재하여 arachidonic acid로부터 염증매개물질과 알레르기 증상 유발물질의 생성을 촉진하게 된다. 이와 같이 아토피피부염을 가진 환자에서 천식과 알레르기 비염이 진행되는 아토피 행진은 결국 아토피피부염을 가진 환자에서 발생한 Th2세포-지배적인 면역반응이 <그림-4>에서처럼 순환계를 통해 신체 전체에 형성되어 또 다른 알러젠 노출을 통해 발생하여 이루어진다.
<그림-4> 알러젠 노출에 의한 신체 전체에서의 면역반응: 아토피피부염을 가진 환자에서 알러젠에 노출되면 알러젠은 랑게르한스세포의 표면에 존재하는 IgE-고친화도 수용체에 결합하여 임파절(lymph node)로 이동하여 Th2세포 활성을 유도한다. Th2세포는 전신혈관계를 통해 코, 폐의 점막 등으로 이동한다. Th2세포에 의해 분비된 IL-4, IL-5와 IL-13은 신체 전체에 Th2세포 지배적인 환경을 유도한다. 이때 기도를 통해 알러젠의 흡입되면 수지상세포(APC)와 Th2세포와의 상호작용을 유도된다. 이러한 상호작용은 호산구(Eos) 활성, IgE 생성, 비만세포(mast cell) 증식, 표피세포 활성과 평활근 증식이 유도하는 천식이 유발한다(참고: Spergel).
5. 아토피 행진에 대한 예방 및 치료
○ 현재 아토피 행진을 예방하기 위해 소아에 표적을 두는 것이 효율적이다. 여러 연구에서 아토피피부염을 가진 소아환자의 알레르기 비염 및 천식에 대한 발생위험 및 증상을 감소시키기 위해 항히스타민제가 응용되고 있다. 월령 1-36개월의 아토피피부염을 가진 121명의 소아환자에게 항히스타민제인 ketotifen을 천식 발생이전에 투여하였다. 약 1년이 지난 후 ketotifen 투여에 의해 IgE 고혈청농도를 가진 환자가 감소하여 정상인의 IgE 농도범위(50 IU/mL 이하)와 유사하게 나타났다. 그러나 ketotifen에 대한 또 다른 연구에서는 아토피피부염을 가진 2세 이상의 100명의 소아환자에게 3년 동안 다른 알레르기 발생 전, 중 그리고 말기에 처방한 결과, 모든 환자에서 IgE 혈청농도와 알레르기 비염 및 천식의 발생에서 큰 차이가 없었다. 이와 같이 항히스타민제 ketotifen 투여에 의해 아토피 행진에 대한 상반된 연구가 존재하고 있다. 미국의 ETAC (Early Treatment of the Atopic Child)는 항히스타민제 cetirizine을 이용하여 아토피 행진을 지연시키는 것에 대해 조사하였다. 연령 1-2세의 아토피피부염 환자에게 2년 동안 cetirizine 0.25 mg/kg을 1일 2회 처방한 후 천식이 환자의 약 40% 정도로 발생하는 것으로 확인되었다. Cetirizine 처방을 한 다른 연구에서도 대조군과 처방군의 천식 발생율이 38% vs 37.7%로 유사하게 나타났다. 그러나 먼지 진드기 감작을 가진 환자에서는 천식 발생율이 대조군의 58.8%와 비교하여 cetrizine 처방군에서 27.8%로 감소되었다. 또한 풀-과민성(grass senstivity)을 가진 환자에게 cetrizine를 18개월 처방한 후 천식 발생율을 비교한 결과, 처방군에서 천식발생율이 감소되었다.
(주)코아스템켐온