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세미나 및 칼럼

<코아스템-켐온 칼럼> 노화독성학(Toxicology of aging): 세포의 복제 세네센스와 개체노화의 기전 - (11)

<핵심 주제> 세포 replicative senescence의 집중 탐구에 대한 방향

텔로미어에 의한 복제 세네센스의 유도 기전

세포의 복제 세네센스와 개체노화의 기전

텔로머라제(telomerase, 텔로미어 합성효소)에 의한 수명 연장과 암과의 관계

조기 세네센스(premature senescence)와 퇴행성 질환과의 관계

생활 및 산업·환경 독성물질 노출에 의한 조기 세네센스

1. 세포노화에 의한 개체노화의 유도성 기전에 대한 증명의 필요성

○ 필요성; 세포의 replicative senescence는 in vivo 개체에서 세포를 분리하여 in vitro에서 시험하여 증명된 현상이다. 개체에서 분리가 없이 자체 내에서 replicative senescence가 발생하는 기전을 증명하지 않는다면 세포 replicative senescence = organismal level로 성립이 되지 않는다.

<그림-1> replicative senescence = organismal level의 증명 필요성

○ 개체수준에서 기능적인 변화와 질환 발생과의 연관성을 통한 필요성: Replicative senescence에 의한 개체수준에서 기능적인 변화는 <그림-2>의 A)와 같이, 염증 촉진(promoting persistent inflammation), 2) 재생능력의 상실(impaired regenerative capacity), 3) 정상적인 세포 기능의 상실(loss of normal cell function), 4) 단백질 분해효소에 의한 세포외기질(Extracellular Matrix, ECM) 성분의 감소 또는 변성, 5) 주변 세포의 이상 반응의 유도(altering behaviour of neighbouring cells) 등이 있다. 또한, 이와 같은 기능적인 변화에 의해 <그림-2>의 B)와 같이 개체수준에서 다양한 잠재 병리적 현상 및 질환의 발생과 연관되어 있다. 따라서 replicative senescence와 개체노화의 연관성은 잠재적 질환 발생의 원인과 밀접한 관계가 있다는 것을 증명하기 위해서는 세포노화에 의한 개체노화의 유도성 기전에 대한 증명이 필수적이다.

       <그림-2> 세포 복제 세네센스에 의한 개체수준에서 5가지 기능적인 변화

2. 주변 세포의 이상 반응의 유도(altering behaviour of neighbouring cells)

1) 이해의 이유

○ 궁극적으로 생물체는 세포를 기본 단위로 구성되어 있어 세포 replicative senescence = 개체노화의 공식이 증명되어야 한다. 모든 세포가 텔로미어 단축에 의한 이중나선절단 및 이를 인식하는 DDR(DNA damage response)에 동시에 발생 및 돌입을 할 수 없다. 따라서 세포 replicative senescence = 개체노화의 공식에 대한 기전의 이해를 세네센스 세포에 의해 영향을 받는 기전으로 고려되는 <그림-2>의 A)에서 5가지 기능적 변화 중 주변 세포의 이상 반응의 유도(altering behaviour of neighbouring cells)가 가장 적절할 것으로 사료된다.

2) p53-의존성 세네센스(p53-dependent senescence)

p53-의존성 세네센스: <그림-3>에서처럼 발암유전자-활성화(oncogene activation), ROS(reactive oxygen species, 유해활성산소)-유도성 그리고 텔로미어 단축( telomere shortening) 등이 3가지 경로를 통해 DDR(DNA damage response) 및 p53를 통해 복제 세네센스가 유도되며 이를 p53-의존성 세네센스(p53-dependent senescence)라고도 한다. p53-의존성 세네센스(p53-dependent senescence)에서 발암억제단백질인 p53과 Rb(retinoblastoma)는 세포주기를 조절하는 중요한 조절인자이다. <그림-3>에서 전사인자인 E2F가 E2F+Rb 복합체에서 분리 및 활성화 되어 세포주기를 유도한다. 그러나 DNA 손상에 의해 반응하는 p53은 성장인자인 p21 단백질의 활성화를 유도한다. 활성화된 p21 단백질은 cdk2와 cyclin E의 복합체에 결합하여 불활성을 유도한다. 이는 cdk2에 의한 E2F+Rb 복합체에서 Rb 단백질의 인산화 저해를 유도하며 결과적으로 E2F의 불활성화를 통한 세포주기의 진행을 저해하게 된다. 즉, Rb 단백질의 인산화 감소는 E2F의 불활성화를 유도하여 DNA 합성과 세포주기를 G 1 시기에서의 정지를 유도한다. 반면에 분리된 E2F는 세포주기(cell) cell cycle을 유도한다. 또한, p21의 활성이 p53에 의해 반드시 활성화가 이루어지는 것은 아니며 또한 p16 역시 cyclin D와 cdk4/6의 복합체와 결합하여 E2F 불활성을 유도한다. 이러한 p16 또는 p15에 의해 세포의 세네센스 현상이 유도되는 경로를 p53-비의존성 세네센스(p53-independent senescence) 기전이라고 한다. <그림-3>에서 p53-의존성 세네센스 기전을 통해 정상세포가 세네센스 세포에서 5가지 변화된 특성이 확인할 수 있다. 즉, 발암억제단백질인 p21, 세네센스-관련 이질염색체 또는 이질염색질 소(senescence-associated heterochromatin foci; SAHF) 형성, DNA 손상 병소(DNA damage foci), SASP(senescence-associated secretory phenotype, 세네센스-연관 분비체), 그리고 β-galactosidase가 증가되는 반면에 세포 복제( cell proliferation) 와 Lamin B1 발현은 감소된다.

         <그림-3> p53-의존성 세네센스와 세네센스 세포에서의 변화

2) 세네센스 세포에서 변화된 특성

○ 세포주기의 간기에서 염색체는 고도로 응축된 부분인 heterochromatin이라 하고 간기와 핵분열 전기, 말기에 진하게 염색되지 않는 덜 응축된 것들을 euchromatin이라고 한다. 세네센스 세포에서는 이질염색질에 소가 발생하며 이를 SAHF라고 한다. 염색체 DNA의 특정 부분이 단단히 조여져 헤테로크로마틴(heterochromatin), 즉 이질염색질이다. 정상세포에서 염색체 영역에 포함된 유전자들이 증식하는 세포에서는 활성을 갖지만, 세포 노화 시에 SAHF가 발생하여 이 영역에서 포함된 유전자는 불활성화 상태, 즉 무반응 상태가 된다. Rb(retinoblastoma) 단백질이 인산화가 되면 SAHF가 형성가 형성되는 것으로 이해되고 있다. Lamin B1은 세포주기에의 간기(interphase)에서 염색체의 적절한 응축을 통해 염색체 안정성, 유전자 발현 등에 관여한다. 세네센스 세포에서는 Lamin B1 부족하여 H3K27me3와 같은 임시적인 이질염색질(facultative heterochromatin)을 핵 내쪽 방향으로 재위치를 유도한다. SASP(senescence-associated secretory phenotype, 세네센스-연관 분비체 )는 그림-6>에서처럼 세네센스 세포가 분비하는 물질을 SASP(senescence-associated secretory phenotype, 세네센스-연관 분비체 ) 또는 SMS(Senescence Messaging Secretome, 세네센스-송달 분비체)이라고 한다. 이들 SASP는 사이토카인 케모킨, 성장인 그리고 단백질분해효소 등의 혼합물로 구성되어 있으며 잠재적 염증(pro-inflammation) 유발 요인이 된다. 세네센스 세포 또 다른 중요한 특징은 노화와 관련된(senescence-associated, SA) 효소인 SA-β-galactosidase(SA-β-gal)가 높게 발현되는 것이다. 이에 β-galactosidase 활성은 세네센스 세포의 바이오마커이기도 하다.

                     <그림-4> 세네센스 세포에서 변화된 특성

3. SASP(senescence-associated secretory phenotype, 세네센스-연관 분비체)

세네센스 세포에서 분비되는 SASP(senescence-associated secretory phenotype, 세네센스-연관 분비체 )은 <그림-5>에서처럼 사이토카인 케모킨, 성장인 그리고 단백질분해효소 등 유전자 즉 SASP 유전자를 활성화를 유도하는 형성된다. DDR에 의한 p53-의존성 세네센스 세포(senescent cell)는 특정 물질의 생산 및 분비를 통해 세네센스 세포 그 자체에 영향을 주는 자가분비형 신호전달(autocrine signaling), 그리고 주변 다른 정상적인 세포에 영향을 주는 측분비 신호전달(paracrine signaling) 기능 을 한다.

<그림-5> p53-의존성 세네센스 세포를 통한 SASP에 의한 주변 세포의 (paracrine signaling 기전

4. SASP의 주변 세포의 이상 반응의 유도(altering behaviour of neighbouring cells) 사례   

○ <그림-6>는 정상세포가 자극을 통해 복제 세네센스의 유도와 SASP에 의한 주변세포의 다양한 반응을 나타낸 것이다. 정상세포가 자극(stimulus)을 받으면 질병 발생의 진행(progression of disease), 암의 진행(progression of cancer), 발암억제(tumor suppressor), 세포의 수선 및 재생(cellular repair and regeneration) 등이 SASP(senescence-associated secretory phenotype, 세네센스-연관 분비체 )에 확인된다. 여기서 우리는 2가지 측면을 이해할 필요성이 있다. 먼저 정상적인 세포의 정상적인 복제 세네센스 현상에 의한 주변 세포들이 이들 모든 반응이 나타나지 않는다는 것이다. 정상적인 PD 후 복제 세네센스 현상은 <그림-6>의 붉은 원에서처럼은 발암억제를 위해 정상세포의 최후 수단이라는 점이다. 이점이 복제 세네센스의 가장 중요한 생물학적인 정 상적인 반응이라고 할 수 있다. 그러나 <그림-6>에서 SASP 분비를 통한 발암억제를 제외한 다른 주변 세포의 이상 반응들은 정상적인 세포에서 발생하는 replicative senescence 반응이 아니고 질병학적 측면에서 외부 자극(stimulus)에 의한 premature senescence 현상이라고 할 수 있다. 따라서 replicative senescence 현상은 노화의 최종 현상뿐만 아니라 모든 퇴행성 질병의 원인으로 premature senescence와 연관이 있다는 점을 이해할 필요가 있다. 따라서 이는 예방과 치료의 중요한 접근 방법으로 응용이 될 수 있다.  

  

<그림-6> 정상세포가 자극을 통해 복제 세네센스의 유도와 SASP에 의한 주변세포의 다양한 반응




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