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세미나 및 칼럼

<켐온 칼럼> 노화독성학(Toxicology of aging): 노화의 종말과 야마나카 인자 -(9)

1. 노화의 종말  

○ 하버드 대학 의대 유전학 교수인 David A. Sinclair 교수가 2020년 발간한 ‘노화의 종말’이란 몇 개월에 걸쳐 읽고 있다. 아니 게으른 탓에 대충 페이지만 넘기고 있다는 말이 맞을 것 같다. "왜 우리는 늙는가?" 그리고 "어떻게 노화를 끝장낼 것인가?" 등의 2가지가 핵심 주제이다. 무엇보다도 노화 자체가 질병이라는 시각으로 이에 대한 답을 얻는 과정을 서술하고 있다. 심지어는 켐온칼럼에서도 논하는 알츠하이머 치매와 파킨슨 질환뿐만 아니라 심장질환 그리고 심지어 암도 질환이 아니라 노화의 증상일 뿐이라는 것이 저자의 생각이다. 특히 무엇보다도 관심이 가는 부분은 건강 상태는 외면하고 목숨만 연장하는 것은 죄악이라는 그의 주장이다. 여전히 우리 사회에는 노화 그리고 이에 의한 질병으로 산소 호흡기와 온갖 약물로 천천히 고통스럽게 죽어 가는 경우가 많은데 이러한 수명 연장이 불가피하고 자연스러운 것인가? 때론 10년 또는 20년이나 저러한 상태로 고통받다가 삶을 마치는 경우도 있다. 과연 옳은 것인가? Sinclair 교수는 우리가 진정으로 오래도록 건강하고 행복한 삶을 누리려면 노화와 질병을 보는 관점을 완전히 뒤집는 거대한 패러다임 전환이 필요하다고 촉구한다. 즉, 노화라는 질병만 물리치면 퇴행성질환의 증상들을 단 한번에 해결이 가능하다고 단언한다. 노화라는 질병은 치료할 수 있으며 늦추거나 멈추거나 심지어 되돌리기까지 할 수 있다고 한다.  

 

2. Yamanaka factors(야마나카 인자)  

줄기세포(stem cells)는 인간배아를 이용한 배아 줄기세포(embryonic stem cells), 혈구세포를 끊임없이 만드는 골수세포와 같은 성체 줄기세포(adult stem cells), 그리고 인간체세포를 이용한 유도 만능 줄기세포(iPS cells)가 있다. 특히 ips 세포는 신체 어느 곳을 이용해도 배아줄기세포와 같은 성질의 줄기세포로 역분화가 가능하기 때문에 역분화 줄기세포이라고도 한다. 역분화는 세포의 생체시계(biological clock)를 거꾸로 돌리는 방법이다. 일본 교토대 야마나카 신야 교수팀은 레트로바이러스(retrovirus)를 이용하여 생쥐의 피부 섬유아세포에 Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4 유전자를 도입시켜 유도만능줄기세포를 만들었다. 즉, 4가지 유전자만 도입해도 체세포에 만능성을 충분히 유도하여 세포 노화를 되돌릴 수 있다는 것을 의미한다. 이 4가지 유전자를 Yamanaka factors(야마나카 인자)라고 하는데 2006년 Cell 학술지에 실린 “Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors“에 소개되었다. 야마나카 인자그는 2012년 노벨생리의학상을 받았다. 

 

  

< Shinya Yamanaka,MD, PhD, with the Nobel Prize for Physiology or Medicine> 

 

3. 심지어 노화를 되돌리기까지 할 수 있다고?   

Sinclair 교수가 ‘노화의 종말’에서 언급한 노화라는 질병은 치료할 수 있으며 늦추거나 멈추거나 심지어 되돌리기까지 할 수 있다고 예언하였다. 노화라는 질병만 물리치면 노화의 증상에 부과한 알츠하이머 치매와 파킨슨 질환뿐만 아니라 심장질환 그리고 심지어 암까지 예방이 가능하다는 것이다. 이는 약 60 조개 세포로 이루어진 체세포 전체를 역분화가 가능한 유도 만능 줄기세포로 전환이 요구된다. 또한 알츠하이머와 파킨슨 질환의 예방을 위해 뇌 전체의 신경세포 역분화가 필요하다. 이러한 노화의 기본적인 기전은 화학물질 등 다양한 원인으로 손상된 DNA의 열화이다. Ocampo 등(2016)의 연구에 따르면 <그림-1>에서처럼 Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4 4개의 Yamanaka factors를 노화된 마우스에 삽입 후 손상된 DNA의 감소와 세포의 복제세네센스(replicative senescence)의 population doubling이 길어진 것이 확인되었다. 물론 당연히 텔로미어 길이도 길어졌다. 

      <그림>Yamanaka factors에 의한 마우스에서 세포 세네센스와 손상된 DNA의 변화 

 

Yamanaka factors와 노화와 관련된 연구는 Doxycycline(Dox)-Inducible Lentiviral Vector을 이용하여 Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4 유전자의 발현으로 대부분 이루어진다. 아래 <그림-2>에서처럼 Dox를 처리하지 않은 군과 처리한 군의비교를 통해 처리하지 않은 마우스에서는 등이 휘고 노화된 모습을 확인할 수 있다. 반면에 Dox를 처리한 군에서는 노화가 훨씬 되지 않은 모습을 확인할 수 있다. 

 

<그림-2> Yamanaka factors 유도한 마우스(+Dox)와 유도하지 않은 마우스(-Dox)  

 

Yamanaka factors와 노화와 관련된 가장 최근의 연구는 Kristen 등(2022)에 의한 ‘In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice’이다. 초록과 <그림-3>에서처럼 염증(inflammation)과 세포복제 세네센스(senescence) 경로와 관련된 유전자들의 발현 감소가 Dox 처리군에서 확인되었다. 세네센스 세포가 분비하는 물질을 SASP(senescence-associated secretory phenotype, 세네센스- 연관 분비체) 또는 SMS(Senescence Messaging Secretome, 세네센스-송달 분비체)이라고 한다. 이들 SASP는 사이토카인 케모킨, 성장인 그리고 단백질분해효소 등의 혼합물로 구성되어 있으며 잠재적 염증(pro- inflammation) 유발 요인이 된다. 따라서 Yamanaka factors에 의한 염증과 세포 복제세네센스는 노화라는 질병과 밀접한 관계가 있다.  

 

              <그림-3> DNA 수선과 염증과 세네센스와의 관계 

 

4. ‘노화의 종말’ 책에 대한 어느 연구자의 논평      

 

○ 수명 또는 생명 혁명에서는 "장애와 질병 없이 살아가는 건강수명"의 연장이 지상명령이란 뜻이다. 대다수 사람들은 "무한정 살고 싶은 것이 아니라 그저 덜 아프면서 더 사랑이 가득한 삶을 살고 싶을 뿐이다." 대부분의 연구자들 역시 노화와의 싸움이 "죽음을 종식시키기 위한 것"이라고 보지 않는다. "건강한 삶을 연장하고, 더 많은 이들에게 훨씬 더 나은 상태에서, 사실상 스스로 선택하는 죽음을 맞이할 기회를 주기 위한 것"이라고 본다. 싱클레어 박사는 이러한 "활력 연장"의 시대가 대다수의 예상보다 훨씬 빨리 오고 있다고 본다. 그냥 몇 년 더 사는 것이 아니라 "더 활동적이고 더 건강하고 더 행복한 삶을 더 오래도록" 누리다가 "준비가 되었을 때, 빠르고 고통 없이" 죽음을 맞이하는 시대가 곧 닥칠 것이다. 우리는 수십억 년에 걸친 진화의 산물이지만 지금의 이 거대한 변화에는 준비가 안 되어 있다. 그래서 그냥 그런 일이 불가능하다고 믿기 쉽고, 그런 믿음에 자꾸 이끌린다. 예전 사람들에게 비행이 마법이나 다름없는 기발한 상상일 뿐이었던 것과 마찬가지다. 그런데 인간은 날아올랐고, 세상은 완전히 달라졌다. 

    

 


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