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세미나 및 칼럼

<코아스템-켐온 칼럼> 루게릭병의 조기진단과 oxidative stress biomarker - (10)

1. 루게릭병의 조기 진단의 중요성

○ 현재 미국 FDA에 의해 허가된 약물은 단 2종인 Riluzole과 Edaravone이다. 이들은 ALS(amyotrophic lateral sclerosis, 근위축성측삭경화증, 루게릭병) disease-modifying drug으로 환자의 2-6개월) 수 명 연장과 일부 기능을 다소 증진시키는데 불과할 정도로 완치가 거의 불가능하다. 이에 ALS에 대한 치료제는 없고 Riluzole과 Edaravone 등과 같은 disease-modifying drug(질환조절제)만 개발되었다. 특히 Orsini 등(2015)의 논문(By the time the disease becomes noticeable, almost 80% of motor neurons have been lost)에서처럼 ALS 질환으로 진단을 받거나 확인되었을 경우 재생 불가능의 운동신경이 약 80%가 상실되어 있다는 점이다. 이러한 이유로 질환조절제가 아닌 ALS 치료제가 개발된다고 하더라도 사멸되거나 퇴화된 운동신경의 재생은 불가능하기 때문에 미토콘드리아 등과 같은 세포소기관 같은 기능을 증진시키는 수준에 불과할 것으로 추정된다.

○ 이와 같은 상황에서 ALS 환자는 증상이 시작되면 평균 여명이 3년에 불과하다. 여러 연구 에 따르면 증상이 시작 후 ALS 환자 중 90%가 2-3년, 그리고 90%가 5년 이내 호흡장애로 숨지는 것으로 확인되었다(Rowland 등, 2001; Rowland 등, 2009; Hardiman 등, 2017).

Richards 등(2020)의 연구에 따르면 1990년부터 2020년 사이 21개 자료의 후향적 연구(retrospective study)를 통해 증상의 시작과 ALS 확정 사이 소요되는 기간은 Figure 1에서처럼 10-16개월 정도 소요된다. 또한, 최근의 연구에서도 12-17개월(Matharan 등, 2020; Martinez-Molina 등, 2020; Abdul Aziz 등, 2021). 그리고 미국 United States Centers for Medicare & Medicaid Services database로부터 추정된 기간은 가장 긴 27개월로 조사되었다(Williams 등, 2013).


이와 같은 증상 지각 후 ALS 진단까지는 환자 자체의 문제도 있지만, 진단의 주체적 역할을 하는 병원과 의사의 신속하지 못한 진단과 오진 문제점도 지적되고 있다(Kraemer 등, 2020). 특히 오진은 아래의 TABLE 2에서처럼 여러 연구를 통해 적게는 13% 정도에서 많게는 68% 정도까지 확인되었다(Araki, 2021). 이와 같은 오진에 의한 늦은 진단과 더불어 늦은 처치에 의한 짧은 평균 여명은 최초 증상에서 진단까지의 시간 단축은 빠른 처치와 관리를 통해 쉽고 빠르게 연장될 수 있다. 특히 이러한 시간 단축을 위한 조기 진단법 개발은 환자를 위한 ALS 약물 개발보다 경제적 및 치료적 측면에서 장점과 유익함을 더 많이 제공할 것으로 사료된다. 앞서 언급하였듯 ALS 약물이 환자의 수명을 2-6개월 정도 연장에 불과하다는 것을 확인되었다. 만약 조기 진단을 통해 기존의 disease-modifying drug이 좀 더 빠르게 처방된다면 환자의 수명을 2-6개월이 아니라 몇 년은 더 연장시킬 수 있는 가능성이 있다.



2. ALS의 조기진단을 위한 Biomarker

○ 바이오마커(biomarker)는 조기 진단, 질환 진행의 추적 그리고 표적 집중(target engagement) 또는 치료 반응의 지표이다. 특히 첫 증상을 가진 후 평균 여명이 4년이라는 시간을 고려할 때 빠른 조기 진단을 신속한 치료를 통해 ALS 환자의 수명의 양적 및 질적 향상에 큰 도움이 된다. 이에 조기진단에 대한 바이오마커의 발견과 개발은 ALS 치료를 통한 수명연장에 대단히 중요한 성공 요인이라고 할 수 있다.

○ 그러나 ALS 질환의 조기진단에 대한 바이오마크 개발은 적은 환자 수, 방법론적 오차 그리고 표준화된 기술 부족 등으로 상당한 어려움이 있다. 특히 루게릭병 초기에는 증상이나 징후가 뚜렷하지 않아 진단이 어렵다. 이러한 이유로 ALS 초기 증상은 다른 질환과 감별이 가능하도록 그 차이점이 아래의 Table 1에서처럼 제시되었다(Amato 등, 2008;  St  etka  rova 등, 2021).   일반적으로 ALS는 초기 발생 부위에 따라 연수형(bulbar-onset)과 척수형(spinal onset) 시작으로 구분되며 이에 따라 증상이 다르게 나타난다. Bulbar onset은 말하기 장애(articulation)와 음식삼키기 장애(swallowing problem) 등이 특징이며 spinal onset은 사지의 근육 약화 등이 특징적 증상이다. ALS 환자의 58%-82%가 spinal onset이라는 것이 역학조사를 통해 확인되었다(Longinetti 등, 2019). 그러나 ALS 초기 증상은 비특이적이며 다른 질환의 증상들과 매우 유사한 측면이 있다. 만약 말하기 장애(articulation)와 음식삼키기 장애가 나타나면 근무력증(myasthenia) 등과 같은 신경근육전도 질환을 비롯하여 침윤성 암과 자가면역성 질환 등의 추측성 결혼을 배제하여 ALS 초기 증상 유무를 확인할 필요성이 있다( St  etka  rova  등, 2021).  결론적으로 기존의 Riluzole과 Edaravone 약물 등과 비교하여 증상의 빠른 진행에 대한 지연 그리고 수명 연장에 있어서 더 효과적인 ALS 치료제 또는 disease-modifying drug 개발을 위해서는 bulbar-onset 및 spinal-onset 이전의 분자생물학적 biomarker를 어떻게 개발할 것인가에 달려있다고 할 수 있다.



3. ALS 조기진단과 systemic oxidative stress의 바이오마커 가능성

○ 아래의 <그림>에서처럼 근육세포에서 ROS 생성과 미토콘드리아의 기능저하 등에 대한 조직 침습적인 것보다 혈액과 같은 샘플로부터의 비침습적 바이오마커(biomarker) 를 개발하는 것이 더 바람직하다.


ALS의 질환시기별 systemic oxidative stress의 강도: 아래의 Figure 2는 ALS 환자의 혈청에서 지질과산화의 독성 산화물인 4-hydroxy-2,3-nonenal (HNE)을 ALS 진행 단계별로 확인한 것이다(Simpson 등, 2004). 산화적 스트레스(oxidation stress) 과정에서 ROS 및 여러 라디칼의 공격으로 지질과산화(lipid peroxidation) 등의 과정을 통해 Acetaldehyde, Malondialdehyde, 4-hydroxy-2-nonenal, 3,4-dihydroxyphenylactaldehyde (DOPAL) 등의 TBARS (thiobarbituric acid-reactive substances) 물질이 생성되며 이들은 산화적 스트레스의 지표이다. ALS 환자의 질환 단계별 혈청 HNE는 초기(Early)보다 중기(Mid) 및 말기(Late)에서 좀 더 증가되었으며 정상대조군(NC)보다 2-3배 높았다. 또한 ALS 외에 신경질환을 가진 환자군(neurology disease control, DC)보다 혈액의 산화적 스트레스가 더 높았다. 따라서 ALS 환자는 질환의 진행 정도, 다른 신경정신질환의 환자보다 systemic oxidative stress가 높은 것으로 추정된다. 


○ 결론: 그러나 biomarker는 ALS-유도 oxidative stress와 관련하며 기존 진단법에 의해 확인된 진행보다 선행하는 상태를 나타내야 한다. 특히 이러한 측면의 접근에서 가장 어려운 점은 개별 환자의 증상 시작(onset) 및 임상적 진행의 이질성(heterogene ity)을 어떻게 극복할 수 있느냐 하는 점이다. 이를 위해는 무엇보다도 개별 환자의 생물학적 및 표현형적 이질성에 대한 이해와 명확한 기전이 깊게 이해되어야 한다. 이는 결국 ALS 조기진단을 위한 바이오마크 개발을 위해서는 ‘ patient-specific factor leading to dignostic delay’의 확인이 중요하다고 할 수 있다(Araki 등, 2021).







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