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세미나 및 칼럼

<켐온 칼럼> - 노화독성학: 단백질의 misfold에 의한 신경퇴행성질환 - (17)

 

1. 단백질의 misfold에 의한 비정상 구조와 신경퇴행성질환  

 ○ 알츠하이머 질환의 주요 원인으로 베타 아밀로이드(β-amyloid, Aβ)와 타우단백질(tau protein)이 제시되었다. 인지기능 상실과 관련하여 두 단백질의 비정상적인 선행성은 베타 아밀로이드보다 타우단백질이 우선하는 것으로 대규모 치매환자 집단을 통해 확인되었다. 두 단백질의 비정상적인 구조로의 형성을 단백질 misfold(잘못 접힘)의 결과. 이에 의해 신경세포의 기능 상실 및 죽음을 유도하여 차이는 신경세포 내부 또는 외부에서 발생하느냐이다. 또한 대부분의 신경퇴행성질환의 원인이 이와 같은 단백질의 misfold에 의해 발생하며 이를 기능을 상실한 불량단백질화(protein-gone rogue)이라고 한다. <그림-1>은 단백질의 misfold에 의한 신경퇴행성질환별 원인의 비정상적 불량단백질을 타나낸 것이다(Andy Coghlan. 2015). Alzheimer's disease(알츠하이머질환), Parkinson‘s disease(파키슨병)와 Creutzfeldt-Jakob disease(크루츠펠트-야곱 질환) 등의 원인으로 misfold 단백질인 β-amyloid, tau protein, 그리고 α-synuclein(알파 시누클레인) 등이 있으며 이들 질환 원인으로 misfold 단백질을 공유하기도 한다. 예를 들어 파키슨질환은 알츠하이머질환의 원인인 β-amyloid, tau protein와 공유하며 , 그리고 크루츠펠트-야곱질환은 파키슨질환과 알츠하이머질환의 원인인 tau protein과 공유한다. 이들 질환은 치료로 호전되는 가역성 치매(reversible dementia)가 아닌 원인 치료가 어려운 비가역성 치매(irreversible dementia)를 유발하는 신경퇴행성 뇌질환이다. 가역성 치매의 원인으로는 우울증과 뇌졸중(혈관성치매), 전해질이상이나 갑상선 질환 등과 같은 대사성 장애, 그리고 약물, 알콜 중독 등과 같은 화학물질에 의한 중독 등이 있다. 

  

 

                   <그림-1> 신경퇴행성질환의 원인별 misfold 단백질 

 

2. 신경퇴행성질환에서의 단백질 misfold 원인과 Key issue.

○ 대부분의 질환이 선천적 및 유전적 문제와 외부 환경적 요인이 원인으로 작용한다. 마찬가지로 신경퇴행성질환도 이를 포함하며 추가적으로 뇌외상(traumatic head injuries) 등이 있다.

1.Traumatic head injuries

2.Genetics/family history

3.Environmental factors

○ 알츠하이머질환, 파키슨질환과 크루츠펠트-야곱 질환 등의 질환은 비가역성 치매를 유발하는 가장 중요한 요인이다. 특히 이들 질환의 공통적인 특성은 단백질의 misfold에 의한 뇌 신경세포의 기능 저하 및 손상이다. 따라서 단백질의 misfold에 대한 이해가 중요하며 예방 및 치료제 개발을 위한 다음과 같은 핵심 이슈에 대한 접근이 요구된다.  

   

1. 왜 정상적인 단백질에서 misfold가 발생하는가?

2. Misfold는 언제 어디서 최초로 발생하는가?

3. Misfold 단백질은 뇌에서 molecule-to-molecule spreading(분자에서 분자로의 확산)과 cell-to-cell spreading(세포에서 세포로의 확산)이 어떻게 이루어지는가?

4. Misfold에 의한 인지 및 운동 기능의 저하를 유도하는 핵심 경로는 무엇인가?

5. Misfold에 의한 뇌 신경세포의 죽음을 초래하는 세포내 정상적인 과정(intracellular processes)을 어떻게 파괴하는가? 

 

이들 misfold 단백질의 인과성은 어디까지 동물모델 또는 in vitro 인체 뇌세포시험을 통해 확인되었기 때문에 언제 어디서 최초로 발생하는가 및 Misfold에 의한 인지 및 운동 기능의 저하를 유도하는 핵심 경로 등에 대한 질문에는 정확한 답을 얻기가 어렵다. 알츠하이머 질환을 가진 환자를 대상으로 확인된 fold 단백질의 선행성이 β-amyloid가 아니라 tau protein이 선행인자로 최근 확인된 것으로도 그 예를 들 수 있다. <그림-2>은 β-amyloid가 아니라 tau protein와 α-synuclein 등의 misfold 단백질의 분자-분자 및 세포-세포 간 확산을 나타내는 모식도이다. 단백질의 단량체(monomer)가 단량체의 연결된 분자인 중합체(oligomer) 및 중합체가 모인 형성된 원시섬유(protofibrils) 형태로 전환된다. 2021년 6월 24일 미국 FDA가 치매약 후보물질 레카네맙(lecanemab, BAN2401)을 혁신치료제(breakthrough therapy)로 지정했다고 밝혔는데 레카네맙은 <그림-2>에서 protofibrils에 대한 항체로 개발된 약물이다. 이는 여러 원시섬유가 합체된 성숙 섬유 mature fibrils(소섬유화) 생성을 억제하여 기억의 감퇴와 뇌 기능을 늦추는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 소섬유화는 신경세포에서 신경세포로 이동하거나 절편(fragmentation)되어 다른 뇌조직 또는 뇌척수액으로 확산된다. 특히 절편된 소섬유화는 올리고머와 작용하여 새로운 섬유화의 촉진(seeding of new fibrils)하게 된다.  

 

<그림-2> Protein Misfolding And Aggregation In Parkinsons Disease: Molecule-to-molecule spreading cell-to-cell spreading

 

<참고문헌>

Andy Coghlan. Universal plaque-busting drug could treat various brain diseases LIFE 19 July 2015

Claudio Soto, Sandra Pritzkow. Protein misfolding, aggregation, and conformational strains in neurodegenerative diseases. Nat Neurosci. 2018 Oct;21(10):1332-1340. doi: 10.1038/s41593-018-0235-9. Epub 2018 Sep 24.


 


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