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세미나 및 칼럼

<켐온 칼럼> 노화독성학: Parkinson’s disease의 동물모델과 오징어게임 - (1)

1. 신경퇴행성질환의 실험동물모델에 대한 재고

○ 앞서 가장 널리 알려진 알츠하이머 질환(alzheimer disease, AD)의 마우스 질환모델인 APP/PS 모델이 인간집단의 병인론과는 많이 동떨어졌다는 것을 알 수 있다. 신경퇴행성질환의 가장 중요한 병인론은 뇌조직에서의 단백질 misfold와 퇴행성 즉 노화(aging)라는 2가지 요소이다. 그러나 APP-PS는 타우단백질과 노화가 제외된 베터-아미로이드의 misfold를 유발하는 2개 유전자가 삽입된 인간화 모델이다. 알츠하이머 질환에는 2가지 형태인 유전자-의존성 familiar AD(가족성 AD)와 유전자 및 외부 요인-의존성 sporadic AD(산발성 AD) 등이 있다. Familar AD는 인간집단에서 1% 이하, 반면에 sporadic AD는 99%으로 발생한다. 특히 타우단백질의 mosfold에 대한 유전자 인간화도 제외된 APP/PS 모델은 극히 제한적 AD 병리기전을 반영한 모델이며 비임상시험에서 이를 기반으로 AD 치료제가 개발된다는 자체가 놀랍고 비임상시험의 전문가로서 부끄럽기도 하다. 따라서 동물 질환모델의 선택은 인간집단에서 발생하는 병인론을 얼마나 잘 반영되어 있는 가에 대한 확인과 더불어 이루어져야 한다. <주>켐온은 비임상시험의 유효성 결과가 임상시험에서의 유효성 결과가 가능한 일치되도록 고객 여러분과 항상 논의할 준비가 되어 있습니다.  

2. Parkison’s disease(PD) 동물모델과 오징어게임

○ 네플릭스 오리지널 한국 드라마 ‘오징어 게임’이 83개국에서 시청율 1위를 할 정도로 전 세계적으로 주목을 받고 있다. 오징어게임에서는 6개의 게임을 통해 최종적으로 돈의 욕망이 채워진다. 참가자 456명 중 단 한명이 선택되기에 패배자에게는 죽음을 안기는 무자비한 생존 각축장이다. 그러나 남녀 누구나 쉽게 이해하고 경험하였던 출생의 비차별적 출발선이고 게임룰이라는 점에서 죽임이라도 섬떡함보다 코믹적이다.   

유전적 및 환경적 원인이든 모든 신경퇴행성질환의 비차별적 동일 출발선은 단백질의 misfold이다. 이를 기준으로 오징어게임에서처럼 다음의 6개 질문에 답을 하지 못하면 결코 인간집단에서 발생하는 신경퇴행성질환의 동물모델을 개발하기 어렵다. 또한 비현실적 질환 동물모델이 오늘날 치료제 개발을 하지 못한 원인이 된다. 질환동물모델 개발은 항상 실험동물 윤리측면에서 3R에 저촉된다는 비난의 대상이 되어 왔다. 그러나 비현실적 질환모델로 그 동안 수많은 동물이 특별한 기여도 없이 희생된 측면을 고려한다면 보다 더 올바른 질환모델 개발이 3R을 따르는 더 충실한 대안이라고 할 수 있다. 이에 질환동물모델 개발도 오징어게임에서 6게임을 통한 생존의 처절한 각축장에서처럼 다음과 같은 6가지 질문을 통해 개발되어야 한다. 향후 <켐온칼럼>을 통해 Parkison's disease의 기존 동물모델에 대한 고찰과 다음의 6개 질문을 통해 새로운 질환동물모델의 방향성을 제시하고자 한다.    

1. 신경퇴행성질환별 misfold 단백질은 어떤 것이 있는가?

2. 왜 정상적인 단백질에서 misfold가 발생하는가?

3. Misfold는 언제 어디서 최초로 발생하는가?

4. Misfold 단백질은 뇌에서 molecule-to-molecule spreading(분자에서 분자로의 확산)과 cell-to-cell spreading(세포에서 세포로의 확산)이 어떻게 이루어지는가?

5. Misfold에 의한 인지 및 운동 기능의 저하를 유도하는 핵심 경로는 무엇인가?

6. Misfold에 의한 뇌 신경세포의 죽음을 초래하는 세포내 정상적인 과정(intracellular processes)을 어떻게 파괴하는가?


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