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세미나 및 칼럼

<켐온 칼럼> 노화독성학: Parkinson’s disease의 발병기전에 대한 고찰 - (2)

○ 파킨슨질환은 운동에 꼭 필요한 dopamine이라는 신경전달물질을 분비하는 신경세포의 소실로 서서히 신체를 움직일 수 없는 질환으로 신경퇴행성질환이다. 손이 떨리는 증상으로 시작되며, 10∼20년에 걸쳐 증상이 악화되면서 마비와 치매로 이어져 사망하게 되는 것이 pathological history이다. 그러나 알츠하이머질환과 같이 무조건 치매로 진행하는 것은 아니지만, 파킨슨질환을 가진 환자가 치매까지 도달할 확률은 일반인의 2배 이상 높다. 파킨슨질환을 10년 이상 앓은 환자의 45%, 20년 이상 앓은 환자의 80% 정도에서 치매가 발병한다. 그러나 전체 치매 원인 중 파킨슨질환에 의한 치매는 약 5% 이하 정도이다. 파킨슨질환은 뇌의 흑질에 있는 뉴런에 장애가 생겨 정상적인 신경신호체계가 붕괴하는데 파킨슨병의 증상은 뉴런의 60∼80%가 파괴될 때까지는 나타나지 않는다. 이와 같은 파킨슨병의 신경퇴행 현상에 대한 근본적인 치료법은 아직 없으며 발병기전 측면에서는 다음과 같이 6가지 질문을 통해 이해를 시도하였다.  

 

■ 파킨슨질환 발생 기전의 이해를 위한 6가지 핵심 주제  

1. 신경퇴행성질환별 misfold 단백질은 어떤 것이 있는가?

2. 왜 정상적인 단백질에서 misfold가 발생하는가?

3. Misfold는 언제 어디서 최초로 발생하는가?

4. Misfold 단백질은 뇌에서 molecule-to-molecule spreading(분자에서 분자로의 확산)과 cell-to-cell spreading(세포에서 세포로의 확산)이 어떻게 이루어지는가?

5. Misfold에 의한 인지 및 운동 기능의 저하를 유도하는 핵심 경로는 무엇인가?

6. Misfold에 의한 뇌 신경세포의 죽음을 초래하는 세포내 정상적인 과정(intracellular processes)을 어떻게 파괴하는가? 

 

I. 파킨슨질환의 원인으로 추정되는 misfold protein은?  

알츠하이머질환, 파킨슨질환(Parkinson’s disease)과 크루츠펠트-야곱 질환 등의 질환은 비가역성 치매를 유발하는 가장 중요한 요인이다. 특히 이들 질환의 공통적인 특성은 단백질의 misfold에 의한 뇌 신경세포의 기능 저하 및 손상이다. 따라서 단백질의 misfold에 대한 이해가 중요하며 예방 및 치료제 개발을 위한 다음과 같은 핵심 이슈에 대한 접근이 요구된다. <그림-1>에서처럼 신경퇴행성질환의 원인은 단백질 misfold에 의한 비정상 구조로의 불량단백질화(protein-gone rogue)이다 (Andy Coghlan. 2015). Alzheimer's disease(알츠하이머질환), Parkinson‘s disease(파킨슨병)와 Creutzfeldt-Jakob disease(크루츠펠트-야곱 질환) 등의 원인으로 misfold 단백질인 β-amyloid, tau protein, 그리고 α-synuclein(알파 시누클레인) 등이 있으며 이들 질환 원인으로 misfold 단백질을 공유하기도 한다. 파킨슨병의 원인은 단독으로 α-synuclein과 더불어 알츠하이머질환의 원인인 β-amyloid, tau protein의 misfold를 통한 protein-gone rogue로 추정된다(Coghlan, 2015; Soto et al., 2018).

<그림-1> 신경퇴행성질환의 원인별 misfold 단백질 (Coghlan, 2015) 

 

II. Parkinson’s disease에서는 발생하는 단백질 misfold의 기전은 무엇인가?  

○ 앞서 파킨슨병의 원인은 단독으로 α-synuclein과 더불어 알츠하이머질환의 원인인 β-amyloid, tau protein의 misfold를 통한 protein-gone rogue로 추정된다 점을 서술하였다. 여기서는 α-synuclein만 논하고 다음 칼럼에서 β-amyloid, tau protein의 misfold를 함께 논한다.

1) Basic α-synuclein biology

○ α-Synuclein(알파-시누클레인)은 인간의 뇌에 풍부한 140 개의 아미노산으로 이루어 단백질로 SNCA유전자에 의해 코딩된다. 특히 α-synuclein은 시냅스전말단(presynaptic terminals)에 존재하여 시냅스전 단백질(presynaptic protein)이라고 한다. 시냅스전말단은 시냅스 소포에서 함유된 신경전달물질(neurotransmitter)이라 불리는 화학적 메신저를 방출한다. 신경전달물질의 방출은 신경세포들 사이에 신호를 중계하고 정상적인 뇌 기능에 중요하다. a-Synuclein의 기능은 명확하게 밝혀지지 않았지만, <그림-1>에서처럼 a-synuclein이 synaptic vesicle(시냅스 소포체)를 clustering(군집화)함으로써 시냅스전말단에 있는 신경전달물질을 함유한 시냅스 소포의 공급을 유지하는데 있어서 역할을 하는 것으로 추정되고 있다. 이는 α-synuclein에 의한 시냅스 기능을 유지하는데 중요하다. 특히 최근 연구를 통해 세포의 기능 이상과 사멸에 관여할쁜만 아니라 α을 수리하는 중요한 기능도 하는 것으로 확인되었다(Vasquez et al., 2017).


 

<그림-1> α-Synuclein에 의한 시냅스 소포의 clustering: Proposed model of native α-Syn function: Native α-Syn binds at the same time to the synaptic vesicle membrane and synaptobrevin-2. Synaptic vesicle fusion with the presynaptic plasma membrane is mediated by the three neuronal SNARE proteins synaptobrevin-2 (on the synaptic vesicle membrane), SNAP-25 and syntaxin-1 (on the presynaptic plasma membrane), which form the synaptic SNARE-complex(soluble NSF-attachment protein receptor의 약자) Native α-Syn clusters synaptic vesicles depending on binding to synaptobrevin-2 and the vesicles themselves, which may result in a local increase of synaptic vesicles at the presynaptic plasma membrane, and a subsequent increase in SNARE-complex formation(Diao et al., 2013). 

2) α-Synuclein에 의한 시냅스 기능(The synaptic function of α-synuclein)  

○ <그림-2>에서처럼 α-synuclein 전시냅스에서 후시냅스로 신경전달물질을 전달하는 정상적인 시냅스 과정(synaptic process)을 위해 시냅스 전 soluble NSF attachment protein receptor(SNARE) 복합체의 조립을 조절한다. 이는 샤페론 단백질로서의 역할을 수행하는 것으로 알려져 있으며 다음과 같은 역할을 한다(Burre, 2015). 

● Membrane remodeling(막 리모델링화)

● Dopamine transporter인 DAT와 소포의 monoamine transporter인 VMAT2의 활성 조율

● Clustering of synaptic vesicles

● Synaptic vesicle의 총량 유지

● SNARE-complex assembly(조립)의 촉진

 

● Synaptic vesicles의 주기 조절 

 

<그림-2> α-Synuclein에 의한 시냅스 기능: Shown are the synaptic processes that -synuclein has been reported to affect, including membrane remodeling, modulation of the dopamine transporter DATand vesicular monoamine transporter VMAT2, clustering of synaptic vesicles and maintaining synaptic vesicle pools, promoting SNARE-complex assembly, and modulating the release cycle of synaptic vesicles. Dopamine transporter인 DAT. SNARE-complex((soluble NSF-attachment protein receptor). (Burre, 2015)

3) α-Synuclein의 misfold 기전

① 단백질 misfold와 aggregation의 일반적인 기전: <그림-3>은 정상적인 단백질(native protein)이 misfold(접힘) 및 응집(aggregation) 과정을 나타낸 것으로(Herczenik etal., 2008) pH와 온도 변화, mechanical stress, glycation(당화), 그리고 oxidation 등의 주로 특정 조건에 conformational change(구조적 변화)에 의한 접힘 풀어짐(unfolding) 또는 잘못 접힘(misfolding)으로 단백질의 응집(aggregation)이 유도된다. 응집 동안에 단백질은 주로 cross-structure에서 다양한 구조적 변화가 유도되데 무질서적 무정형 응집에서 아밀로이드라고 불리는 질서적 섬유 등의 다양한 형태가 나타난다. 여기서 amylid(아밀로이드)는 수백에서 수천 개의 단량체 펩타이드가 긴 섬유로 중합됨으로써 형성된 당단백질이다. 이들 아밀로이드 펩타이드 모두는 폴리펩타이드 뼈대의 공통적인 β-sheet 형태를 나타낸다. 따라서 아밀로이드란 물에 잘 녹는 단백질이 여러 생물 및 화학적 조건에서 단백질간 선택적이며 특이적 상호작용에 의해 비수용성의 섬유상 구조물로 전환된 결과물로 정의한다.  

<그림-3> Protein의 잘못 접힘(misfolding)과 응집(aggregation) 과정 (Herczenik etal., 2008)

② 신경퇴행성질환에서 단백질 misfold에 의한 일반적인 병리적 기전: 는 이와 같은 단백질의 misfold와 aggregation을 통해 ① 정상적인 단백질의 고갈에 의한 생물학적 기능 상실(Loss-of-function hypothesis), ② 뇌의 염증(brain inflammation), 그리고 ③ 독성병리 현상(Gain-of-toxic-activity hypothesis) 등에 의한 신경퇴행성질환을 유도하는 일반적이고 공통적인 과정을 나타낸 것이다.

③ α-Synuclein의 misfold와 aggregation의 기전: α-Synuclein은 일반적으로 생체 내에서는 <그림-5>에서처럼 접히지 않은 안정적인 단량체(natively unfolded monomer)의 soluble random coil상태이다. 단량체는 α-Synuclein의 정상적인 생리적 기능을 위해 여러 개의 단량체가 결합하여 전시냅스 말단의 세포막-결합 나선형 다량체(membrane-bound herical multimer)로 전환된다. 대부분의 이들 다량체는 자발적인 반응에 의해 단량체는 농도/시간 의존적으로 응축되어 용해성(soluble) oligomer 또는 사량체(tetramer)이다. 그러나 돌연변이 등 다양하고 특정한 조건 아래에서는 α-synuclein 단량체는 misfold(접힘) 및 응집(aggregation)에 의한 β-sheet(병풍구조)을 가진 불용성(insoluble) 다량체의 원섬유(profibrils)와 아밀로이드성 섬유(amyloid fibrils)로 전환되어 뉴런을 손상한다.  

 

α-Synuclein의 non-amyloid component (NAC) 영역: α-synuclein은 140개 아미노산으로 이루어져 있으며 pKa값이4.7에 해당하는 산성단백질[20]로서 자연 상태에서 비정형 구조로 존재하는 것으로 알려진다. α-synuclein은 1차 구조상 N-말단의 amphipathic α-helical 영역, C-말단의 산성영역, 그리고 가운데 의 소수성 non-amyloid component (NAC) 영역으로 나뉜다(그림-6). 염기성 아미노산인 리신(lysine)이 풍부한 N-말단은 세포막과 liposome 등과 상호작용을 하여 단백질의 자가중합체를 유도하고 calmodulin과 synphilin-1 등과도 상호작용하는 것으로 알려져 있다. C-말단은 α-synuclein의 핵에서의 위치를 조절하고 구리, 철, 칼슘 등의 금속과 결합하며 단백질 중합체를 유도하는 것으로 알려져 있다. 아미노산 서열 65-90번에 해당하는 NAC 영역은 α-synuclein의 응집(aggregation)에 필수적인 부분으로 이 영역이 일부 제거되는 경우 α-synuclein 올리고머 형성이나 섬유화 현상이 현저히 감소함을 확인할 수 있다 (양지은 등, 2013). 

<그림-6> α-Synuclein의 misfold 및 aggregation의 필수적인 영역 (양지은 등, 2013).  

⑤ α-Synuclein과 Lewy body: ○ 루이소체(Lewy body)는 파킨슨병(PD), 루이소체 치매, 그외 여러 장애환자들의 신경세포 내에서 발달하는 비정상적인 단백질 집합체이다. 형성된 루이소체는 신경세포 내에 생기는 비정상적으로 응집된 신경섬유단백질의 축적으로 인해 발생하는 루이소체 치매(Dementia with Lewy bodies)를 유발한다. 그러나 루이소체 치매는 다른 치매와 구별되지만 α-synuclein의 응집체도 포함되어있어 루이소체 치매의 가장 큰 특징은 파킨슨병 증상을 동반한다는 것이다. 역으로 <그림-7> 파킨슨질환에 의한 치매도 루이소체 형성에 의해 유도되는 것으로 이해할 수 있다. 실제적으로 파킨슨병 환자들의 뇌 부검에서 루이소체라 불리는 단백질 응집체가 흔히 보인다. 타우단백질도 또한 추가되어 신경섬유 단백질의 misfold와 aggregation에 의한 신경섬유다발((neurofibrillary tangles, NFTs)에 의해 둘러싸여 있는 경우가 많다. 루이소체와 타우단백질에 의한 NFT는 동일한 뉴런에 주로 공존하며 주로 편도체에 존재한다.  


<그림-7>파킨슨질환과 α-synuclein에 의한 루이소체(Lewy body) 

○ 파킨슨질환과의 관련성은 이 비정상적인 단백질 집합체가 α-synuclein을 중심으로 ubiquitin, 신경섬유 단백질, 열충격 단백질인 α-B-crystallyn과 같은 다른 단백질들과 결합하여 구성되어 있다. <그림-8>은 자발적인 반응에 의해 농도/시간 의존적으로 응집화하여 oligomer, 더 나아가 amyloid 성질의 fibril 같은 응집체 (aggregates)을 형성 후 Lewy body의 출현을 도식화 한 것이다.  

<그림-8> 단백질 misfold와 aggregation에 의한 Lewy body 형성 과정

○ 일반적으로 레비소체를 동반한 치매의 경우, 레비소체들은 뇌의 바깥층(회색질 또는 대뇌 겉질)에서 형성된다. 뇌의 가장 큰 부위에 해당하는 대뇌 겉질은 사고, 인지 및 언어 사용 이해 등의 기능들을 담당한다. 반면에 파킨슨질환에 치매의 경우, 레비소체는 파킨슨질환에서 영향을 받는 뇌 부위인 흑색질에서 형성되는 경향이 있다. 흑색질은 척수와 뇌를 연결하는 뇌간 내 깊은 층에 위치하며 몸의 움직임을 부드럽게 하는 데 도움을 준다. 특히 루이소체는 <그림-9>에서처럼 α-synuclein으로 형성된 단백질 덩어리에 의한 비정상 신경돌기(neurite)의 출현은 신경세포의 죽음을 초래한다 (Chartier et al., 2018). <그림-9>의 a와 b에서처럼 축삭의 전시냅스 말단에서 응집(aggrgation)에 의한 섬유화가 이루어지면 이들 섬유는 신경세포의 세포체로 이동하여 루이소체를 형성하게 된다. 루이소체가 형성되기 전 섬유성 α-synuclein을 비정형 응집물인 포함체(inclusion body)이라고 한다. PD를 비롯한 루이소체질환(Lewy body diseases, LBDs)은 시냅스전 단백질인 α-synuclein의 비정상적인 축적으로 인한 루이소체형성이 대표적 병리현상으로 알려지며 synucleinopathies라고도불린다. 따라서, α-synuclein의 응집과정과 병리학적 기능 등의 이해는 파킨슨질환의 진단, 예방 및 치료책을 확보하는데 중요할 것으로 판단된다.

 

<그림-9> Hypothetical cellular topography of Lewy body formation. The subcellular topography of the initial aggregation of α-synuclein debated. The presence of aggregates in presynaptic terminals is documented in Colom- Cadena et al. (2017) (a). For Duda (2010), α-synuclein aggregation is initiated in axons (Bneuritic dystrophy hypothesis^)(a’ red neurite). For Kanazawa et al. (2012), the aggregation occurs in axon collaterals of hyperbranched axons in the form of Bpale neurites^ (a’ brown neurite). α-synuclein aggregates fibrillize (b and b’). There is a consensus that α-synuclein fibrillar accumulations are first visible in axons (for instance, in the intra-axial course of the vagal nerve) before reaching the cell body, where they form Lewy bodies (c and d). Punctate inclusions of α-synuclein generally are thought to precede the formation of Lewy bodies (e and f and see main body of the manuscript above)(Chartier et al., 2018) 

 

3. 파킨스질환에서 α-synuclein misfold는 언제 어디서 최초로 발생하는가?   

○ 파킨슨병 환자의 α-synuclein 포함체(inclusion body) 병리가 뇌간(brain stem)의 흑질(substantia nigra) 쪽에서 먼저 생성되고 대뇌피질(cerebral cortex) 쪽으로 전파(spreading)된다는 가설을 제시되고 있다. 파킨슨질환은 도파민 호르몬의 분비 장애로 발생하는 신경퇴행성질환이기 때문에 도파민을 분비하는 신경이 존재하는 뇌간의 흑질에서 α-synuclein의 misfold가 시작된다고 할 수 있다. <그림-10>의 a)는 각각 파킨슨질환을 가진 환자의 뇌간 흑질에서 α-synuclein을 가진 루이소체(lewy body)의 면역염색이며 <그림-10>의 b)는 lewy body가 형성되는 과정을 나타낸 것이다 (Worley et al., 2017).  

 


PD의 대표적 병리적인 특성은 중뇌에서의 도파민 신경세포 사멸과 Lewy body 관찰이나, Jucker 등(2013) 등에 의한 대규모 PD 환자의 병리검사 결과를 토대로 제시된 모델에서는 Lew body가 처음 관찰되는 곳이 olfactory bulb와 뇌 줄기의 Medulla oblongata에 있는 dorsal motor nucleus of vagus (DMV)이고, 병이 진행 되면서 Lewy body가 midbrain, mesocortex, neocortex에서 순차적으로 관찰된다. 또한, Lewy body는 뇌 이외에 내장 신경계 (enteric nervous system) 및 다른 신경절에도 관찰된다.

 

<그림-11>. 파킨슨병에서 뇌 병리증상의 진행 (Jucker and Walker, 2013; 정광철 등, 2017) 

 

4. Misfold 단백질은 뇌에서 molecule-to-molecule spreading(분자에서 분자로의 확산)과 cell-to-cell spreading(세포에서 세포로의 확산)이 어떻게 이루어지는가?  

○ α-Synuclein의 cell to cell transmission: <그림-11>은 정상 생리적 기전에 의한 native α-synuclein의 degradation 과정과 α-synuclein 단량체의 misfold와 응집에 의한 cell-to-cell tranmission을 나타낸 것이다. α-synuclein 단량체는 노폐물 저장소인 오토파고좀(autophagosome, 자기포식소체)에 의해 격리되고 이 소포는 exocytosis 또는 lysosomal secretion(리소좀 분비)을 통해 세포에서 정상적으로 배출된다. α-Synuclein은 extracellular space에서 proteolytic degradation이 되거나 주변 세포로 uptake되는 경우에는 리소좀 분해(lysosomal degradation)에 의해 제거된다. 반면에 α-synuclein 단량체는 응집화를 거쳐 세포막의 분산을 통해 세포외로 배출된다. 배출된 α-synuclein 응집체는 세포내섭취(endosytisis)를 통해 다른 신경세포로 유입된다. .정상적인 α-synuclein가 다른 신경세포에서 리소좀분해되는 것과 다르게 misfold의 α-synuclein이 lysosome의 수용체에 결합하여 lysosome의 정상적인 기능이 상실된다. 이는 misfold된 α-synuclein 축적과 응집을 통해 독성을 유발하여 신경세포의 죽음을 초래하게 된다(Tyson et al., 2016). 또한 파킨슨 상태 즉, diseased status에서는 세포내 misfolded 단백질 분해 능력의 저하로 인해 α-synuclein의 축적 증가와 분비 양도 증가하여 전달받은 세포의 정상적인 clearance threshold를 넘게 되어 독성을 유발하게 된다. 또한 주변 신경세포로 전달된 misfolded α-synuclein은 세포내의 oxidative stress와 proteasomal inhibition을 유발하기도 한다.

 

 

  

○ c-Src에 의한 cell-to-cell 이동: c-Src는 비수용체 티로신카이나제(non-receptor tyrosine kinase)로 축삭돌기의 생장점 역할인 성장원추(Growth Cone)-매개 신경돌기(neurite) 확장, 시샙스 가소성(synaptic plasticity), 그리고 신경세포 분화 등에서 중요한 역할을 한다. 그러나 한편으로는 c-Src의 부재가 뇌졸중 후 발생하는 뇌손상을 막는다는 것이 마우스에서 확인되기도 하였다. <그림-12>에서처럼 α-synuclein fibril이 신경세포의 막에 존재하는 수용체인 FcγRIIB-SHP-1/-2 경로의 활성화를 유도하면 이를 통해 c-Src 역시 활성화 된다. 활성화된 c-Src는 α-synuclein의 응집과 루이소체와 루이 신경돌기(Lewy bodies and Lewy neurites)의 형성을 촉진과 더불어 α-synuclein 및 섬유의 cell-to-cell 이동을 유도하는 것으로 확인되었다 이에 c-Src의 활성 저해물질은 α-synuclein의 cell-to-cell 이동을 막아 파킨슨질환의 진행을 막을 있다는 가설을 제시하였다(Yu Ree Choi et al., 2020).  

<그림-12> c-Src에 의한 α-synuclein 및 섬유의 cell-to-cell 이동

(Yu Ree Choi et al., 2020).  

 

5. 파킨슨질환에서 misfold에 의한 인지 및 운동 기능의 저하를 유도하는 핵심 경로는 무엇인가?  

○ 파킨슨병은 운동 완서, 강직, 진전, 자세 불균형 등의 4대 증상을 특징으로 하는 질환이다. 또한 대표적인 운동성 증상으로는 서동, 진전, 강직 및 보행장애 등이 특징적으로 나타는데 이러한 증상은 흑질내 도파민성 신경원이 약 70% 이상 소실되었을 때 나타난다. 최근 파킨슨병의 병리학적 분석에 의한 Braak staging 가설에 의하면 초기 파킨슨병에서 α -synuclein은 olfactory bulb와 enteric plexus에서 유도되며, 이후 α-synuclein은 연수 및 뇌교 로 이동 및 전파된다. 이를 파킨슨병의 전임상 시기라 하여 자율신경계 증상, 수면관련 증상 및 우울 증 관련 증상들이 나타난다. 이후 α-synuclein이 중뇌로 전파되면서 도파민 소실에 의한 진전, 서 동, 경직 및 보행장애들의 본격적인 운동성 증상들이 나타나게 된다. 이후 α-synuclein은 limbic cortex를 포함한 대뇌영역으로 이동 및 전파되어 치매관련 증상들이 나타 된다. 다음의 연구논문은 이와 같은 진행 과정을 잘 설명해 준다(Bridi et al., 2018). <그림-13>의 A)와 B)에서처럼 파킨슨질환에 의한 가장 두드러진 증상들은 결국 뇌간 흑질(substantia nigra)에서의 신경세포 손상에 의한 도파민 분비 저하에 기인한다. 도파민 분비세포가 흑질에서 기능이 상실하게 이에 의한 영향이 꼬리핵(caudate nucleus)과 조가비핵(Putamen)으로 확산되어 선조체(striatum, corpus striatum)를 형성하게 된다. 결과적으로 이들 부위에서 B)에서처럼 도파민 비가 저하된다. <그림-13>의 C)는 파킨슨질환의 진행에서 임상적 특징을 나타낸 것으로 크게 비운동 증상(non-motor symptom)과 운동증상(motor symptom)으로 구분할 수 있다. 파킨슨질환에서 운동증상이 나타나면 이미 선조체도마민신경세포(striatal dopamine neurons)가 30-60% 정도가 상실된 정도로 이해되고 있다. 그러나 일반적으로 파킨스질환의 진행 과정에서 운동증상이 나타나기 비운동 증상의 전조단계(prodromal phase)가 거의 20년 동안 진행도기도 한다. 비운동 증상의 전조단계(prodromal phase)에서 주요 증상들은 후각 장애(olfactory dysfunction)를 비롯하여 수명장애와 우울증 등이 있다.  

  

 

6. Misfold에 의한 뇌 신경세포의 죽음을 초래하는 세포내 정상적인 과정(intracellular processes)을 어떻게 파괴하는가?  

○ 이 문제는 단순히 α-synuclein에 의해서만 진행되는 것이 아니고 β-amyloid, tau protein의 misfold에 의한 기전도 공존하기에 다음 칼럼에서 이에 대해 집중적으로 논하기로 한다. 

 

 

 


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