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세미나 및 칼럼

<켐온칼럼: 노화독성학> 알츠하이머와 파킨슨 질환의 발병 기전에서 유사성과 차이점 - (3)

<본 칼럼은 파킨슨질환 발생 기전의 이해를 위한 6가지 핵심 주제중 마지막 6번째 주제에 대해 논하였다>  

○ 파킨슨질환은 운동에 꼭 필요한 dopamine이라는 신경전달물질을 분비하는 신경세포의 소실로 서서히 신체를 움직일 수 없는 질환으로 신경퇴행성질환이다. 손이 떨리는 증상으로 시작되며, 10∼20년에 걸쳐 증상이 악화되면서 마비와 치매로 이어져 사망하게 되는 것이 pathological history이다. 그러나 알츠하이머질환과 같이 무조건 치매로 진행하는 것은 아니지만, 파킨슨질환을 가진 환자가 치매까지 도달할 확률은 일반인의 2배 이상 높다. 파킨슨질환을 10년 이상 앓은 환자의 45%, 20년 이상 앓은 환자의 80% 정도에서 치매가 발병한다. 그러나 전체 치매 원인 중 파킨슨질환에 의한 치매는 약 5% 이하 정도이다. 파킨슨질환은 뇌의 흑질에 있는 뉴런에 장애가 생겨 정상적인 신경신호체계가 붕괴하는데 파킨슨병의 증상은 뉴런의 60∼80%가 파괴될 때까지는 나타나지 않는다. 이와 같은 파킨슨병의 신경퇴행 현상에 대한 근본적인 치료법은 아직 없으며 발병기전 측면에서는 다음과 같이 6가지 질문을 통해 이해를 시도하였다.   

■ 파킨슨질환 발생 기전의 이해를 위한 6가지 핵심 주제  

1. 신경퇴행성질환별 misfold 단백질은 어떤 것이 있는가?

2. 왜 정상적인 단백질에서 misfold가 발생하는가?

3. Misfold는 언제 어디서 최초로 발생하는가?

4. Misfold 단백질은 뇌에서 molecule-to-molecule spreading(분자에서 분자로의 확산)과 cell-to-cell spreading(세포에서 세포로의 확산)이 어떻게 이루어지는가?

5. Misfold에 의한 인지 및 운동 기능의 저하를 유도하는 핵심 경로는 무엇인가?

6. Misfold에 의한 뇌 신경세포의 죽음을 초래하는 세포내 정상적인 과정(intracellular processes)을 어떻게 파괴하는가?  

 

6. Parkinson’s disease를 초래하는 단백질 misfold 및 aggregation은 세포내 정상적인 과정(intracellular processes)을 어떻게 파괴하는가?

1) Alzheimer’s diease와 Parkinson’s disease의 발병 기전에서 유사성

○ 알츠하이머질환이나 파킨슨질환에 발병기전 및 신경세포 죽음의 원인 기전으로 <그림-1>에서처럼 autophagy(자시포식: 세포가 영양소 결핍 상황이 됐을 때 자신의 단백질을 분해하거나 불필요한 세포 성분을 스스로 제거해 에너지를 얻는 활동을 의미), apoptosis, oxidative stress와 inflammation 등으로 제시되고 있다(VEJUX, 2021). 특히 이들 질환의 발병 기전에서 단백질의 misfold에 의한 응집체(aggregation) 형성과 신경세포의 죽음이란 유사성이 있다. 그러나 이와 같은 유사성 기반으로 두 질병의 예방 및 치료제 개발을 위한 접근은 실패할 확률이 높다. 이유는 알츠하이머 및 파킨슨 질환의 병리적 기전에서 최종적인 결과는 신경세포의 죽음이지만 그 출발점인 misfold의 대상 단백질의 신경생리학적 기능에서 큰 차이가 있기 때문이다. 따라서 치료제 및 예방을 위해서는 파킨슨질환의 원인인 α-synuclein의 신경생리학적 기능에 대한 이해가 필수적이다.  

<그림-1> 알츠하이머 및 파킨슨 질환과 관련된 공통적 과정과 분자 수준에서의 순차적 경로: autophagy, apoptosis, oxidative stress and inflammation(VEJUX. 2021) 

 

2) Parkinson’s disease 발병의 병리학적 기전 측면에서 일차적 및 이차적 이벤트에 대한 이해: α-synuclein의 신경생리학적 기능에 대한 이해 필요성에 대한 이유

○ 전형적인 파킨슨질환(idiopathic parkinson’s disease)의 병리학적 특징은 신경전달물질 부족을 유도하는 도파민성 신경세포의 기능적 상실에 기인한다. 물론 파킨스질환에서 신경세포의 최종적인 결과는 중간뇌 흑질(substantia nigra)에서 죽음이다. 그러나 파킨슨질환에서 신경세포의 죽음 이전 남아있는 신경세포의 병리학적 특성은 레비소체(Lewy bodies)의 존재이다. 이들 레비소체는 전 시냅스 단백질인 α-synuclein 응집체로 구성되어 있는데 이들과 신경세포의 죽음과 밀접한 관계가 있는 것으로 추정된다. 이유는 흑질에서 신경세포의 상실이 레비소체 등장과 동시에 이루어지는 것이 관찰되었기 때문이다. 결과적으로 신경세포의 상실은 파킨슨질환의 신경퇴행성(neurodegeneration) 측면에서 가장 초기 단계로 고려되었다. 레비소체는 신경세포의 축삭에서 발생하여 세포체로 이동하여 존재하면 전시냅스 말단(presynaptic terminal)에는 존재하지 않는다. 그러나 레비소체의 존재와는 별개로 다른 측면에서 임상적 관찰을 통해 파킨슨질환은 시냅스성 질환(synaptic disorder)으로 설명되고 있다. 이를 증명하기 위해서는 α-synuclein 응집체가 시냅스 공간에서의 특정적 요소가 확인되어야 한다. 이에 부응하듯 <그림-2>에서처럼 α-synuclein 축적이 전시냅스 위치에서 레비소체 및 레비돌기(Lewy neurite)에서보다 2-3배 많이 축적되는 것이 확인되었다(Walter J. Schulz-Schaeffer, 2015). 또한 시냅스 α-synuclein 응집체와 연관된 수상돌기가시(Dendritic spine)의 퇴화가 사람의 질환에서 발생하는 것이 관찰되었다. 이는 전시냅스의 α-synuclein이 신경세포의 후시냅스(postsynaptic) 부위로 이동되었다는 것을 의미한다. 이와 같이 파킨슨질환의 발병에서 레비소체 생성에 의한 신경세포의 죽음과 전시냅스에서 α-synuclein 응집체에 발생과의 선행성에서 중요성은 신경전달방출에 대한 영향을 통해 잘 이해할 수 있다. 

 

 <그림-2> 전 시냅서에서와 레비소체(또는 레비돌기)에서의 α-synuclein 축적 농도: α-synuclein 축적이 전 시냅스 위치에서 레비소체 및 레비돌기(Lewy neurite)에서보다 2-3배 많이 축적되는 것이 확인되었다((Walter J. Schulz-Schaeffer, 2015 & Chartier et al., 2018). 

α-Synuclein 응집체에 의한 신경전달물질과 관련된 변화가 확인되었다. 형질전환된 마우스 또는 세포를 이용한 실험에서 응집체 생성으로 이해되는 α-synuclein의 2-3배 과발현이 변형된 소포(vesicle) 교체(turnover)와 신경전달물질의 방출에서 감소를 유도하는 것으로 확인되었다(Walter J. Schulz-Schaeffer, 2015). 이와 같은 결과는 α-synuclein의 전 시냅스 응집체가 레비소체에서 보다 더 많이 이루어진다는 것과 밀접한 관계가 있다. 이는 파킨슨질환의 병리학적 개념에 대한 기본적인 이해를 바꾸어야 한다는 점을 시사한다. 즉, 레비소체 형성 및 신경세포의 죽음에 의한 상실이 아니라 여전히 살아있는 전시냅스의 비정상적 기능이 파킨슨질환의 병리학적 측면에서 선행적이고 핵심적인 기전으로 주목을 받을 수 있다는 것이다. <그림-3>에서처럼 도파민성 신경세포의 상실 및 죽음이 파킨슨질환의 병리학적 기전 측면에서 일차적인 이벤트가 아니라 2차적인 이벤트이라는 것이다.론족으로 오늘날 파킨슨질환의 치료제 개발로 응용되고 있는 신경줄기세포의 응용이 질환의 진행 과정에서 한계성이 있을 수 있다는 점을 의미한다. 

 

 <그림-3> 파킨슨질환(Parkinson’s disease)과 레비소체질환(Lewy body diseases, LBDs)에서 병리적 진행 단계와 신경세포의 죽음: 파킨슨질환의 병리학적 기전 측면에서 도파민성 신경세포의 상실 및 죽음이 일차적인 이벤트가 아니라 2차적인 이벤트이라는 것이다(Walter J. Schulz-Schaeffer, 2015).

○ α-Synuclein은 일반적으로 생체 내에서는 <그림-5>에서처럼 접히지 않은 안정적인 단량체(natively unfolded monomer)의 soluble random coil상태이다. 단량체는 α-Synuclein의 정상적인 생리적 기능을 위해 여러 개의 단량체가 결합하여 전시냅스 말단의 세포막-결합 나선형 다량체(membrane-bound herical multimer)로 전환된다. 대부분의 이들 다량체는 자발적인 반응에 의해 단량체의 농도/시간 의존적 응축을 통해 올리고머(oligimer 또는 사량체(tetramer)이다. 그러나 돌연변이 등 다양하고 특정한 조건 아래에서는 α-synuclein 단량체는 misfold(접힘) 및 응집(aggregation)에 의한 β-sheet(병풍구조)을 가진 불용성(insoluble) 다량체의 원섬유(profibrils)와 아밀로이드성 섬유(amyloid fibrils)로 전환되어 파킨슨질환의 원인이 된다.

 

3) α-Synuclein의 신경생리적 기능은 신경병리학적 발병 기전에 있어서 왜 파킨슨질환이 알츠하이머질환과 다른 가를 설명해 준다. 

○ 아밀로이드 β-펩타이드(amyloid β-peptide, Aβ)와 타우 단백질(tau protein)의 단백질 응축체는 베타-아밀로이드 신경반(beta-amyloid plaques) 형성과 이에 의한 신경세포의 죽음이 알츠하이머질환의 주요 발병기전으로 설명된다. 정상적인 신경세포에서 Aβ나 tau protein의 생리적 기능은 신경전달물질과 관련하여 기능 활성과 관련하여 중요하지는 않다. 예를 들어 Aβ는 아밀로이드 전구단백질(amyloid precursor protein, APP)에서 효소로 가수분해되어 생성되는데 막관통 단백질로 신경전달물질과 관련하여 특별한 생리적 기능이 없다, 타우 단백질은 정상적인 신경세포의 축삭(axon)에서 미세소관(microtubule) 안정화에 기여하는 미세소관-관련 단백질(microtubule-associated protein, MAP) 중의 하나이다. 그러나 타우단백질도 정상적인 신경세포에서 신경전달물질과는 특별히 연관하여 생리적 기능 없다는 것으로 확인할 수 있다. 그러나 파킨슨질환에서는 질환의 원인인 정상적인 α-synuclein이 전시냅스 부위에 집중분포하여 신경전달물질 분비과정에 관여한다. <그림-4>에서처럼 α-synuclein 전시냅스에서 후시냅스로 신경전달물질을 전달하는 정상적인 시냅스 과정(synaptic process)을 위해 시냅스 전 soluble NSF attachment protein receptor(SNARE) 복합체의 조립을 조절한다. 이는 샤페론 단백질로서의 역할을 수행하는 것으로 알려져 있으며 membrane remodeling(막 리모델링화), dopamine transporter인 DAT와 소포의 monoamine transporter인 VMAT2의 활성 조율, synaptic vesicles의 군집 분류, synaptic vesicle의 총량 유지, SNARE-복합체 조립(-complex assembly)의 촉진, 그리고 synaptic vesicles의 주기 조절 등의 시냅스 기능을 수행하는 것으로 확인되었다(Burre, 2015). 특히 파킨스질환에서 발병기전과 관련하여 α-synuclein의 생리학적 기능 중 SNARE-복합체 조립의 촉진에 대한 이해가 필수적이다. 

<그림-4> α-Synuclein의 생리적 기능-시냅스 기능: Shown are the synaptic processes that α-synuclein has been reported to affect, including membrane remodeling, modulation of the dopamine transporter DATand vesicular monoamine transporter VMAT2, clustering of synaptic vesicles and maintaining synaptic vesicle pools, promoting SNARE-complex assembly, and modulating the release cycle of synaptic vesicles. Dopamine transporter인 DAT. SNARE-complex((soluble NSF-attachment protein receptor). (Burre, 2015)

○ 즉, α-synuclein의 생리적 기능 측면에서 중요한 것은 α-synuclein이 전시냅스 부위에 집중분포하여 SNARE-복합체 조립 촉진을 통해 후시냅스로 신경전달물질 분비과정에 관여한다는 점이다. 실제로 신경전달물질인 도파민의 분비가 α-synuclein 유전자 결손 모델동물에서 저해되는 것이 확인되었다. 최근 연구에 따르면 α-synuclein의 monomer와 oligomers 등에 의해 SNARE-매개 막융합(SNARE-mediated membrane fusion)이 협동피드백저해(Cooperative inhibition)하는 것으로 확인되었다(Yoo et al., 2021). SNARE 단백질 복합체는 도파민 등 신경전달물질 분비과정을 매개한다. <그림-5>에서 monomer는 vesicle-SNARE의 막융합을 촉진한다. 반면에 oligomer 증가돠면 vesicle-SNARE의 synaptobrevin-2와 상호작용하여 조립을 막아 막 융합을 저해하여 신경전달물질의 dopamine 방출을 저해된다. 특히 monomer 농도가 증가되면 oligomer에 의한 vesicle-SNARE의 막융합의 저해가 감소되는 것이 확인되어 이들 monomer/oligomer의 비율을 조절하는 물질이 곧 파킨슨질환 치료제 개발의 출발점이 된다는 것을 추론할 수 있다. 

 

 <그림-5> α-Synuclein의 monomer 및 oligomer의 SNARE-매개 막융합의 저해 기전

 


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