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세미나 및 칼럼

<켐온칼럼: 노화독성학> 파킨슨 질환에서 α-synuclein의 tau protein과 β-amyloid에 대한 영향-(4)

○ 2가지 의문: 신경퇴행성질환의 병리기전 중 가장 근본적 기전은 단백질의 misfold이다. 알츠하이머 질환은 아밀로이드 β-펩타이드(amyloid β-peptide, Aβ)와 타우 단백질(tau protein), 반면에 <그림-1>에서처럼 파킨슨 질환은 α-synuclein의 핵심으로 Aβ와 타우 단백질과의 추가적인 응집체 형성을 통한 cross-seeding(쿄차파종)에 기인한다. 다소 엉뚱한 생각이 들었다. 파킨슨 질환이 3가지 단백질의 misfold에 기인한다면 ①번과 ②번의 방향 중 어느 방향으로 발생할까 하는 것이 첫 번째 의문이다. 그리고 알츠하이머 질환의 경우 전두엽, 측두엽 그리고 두정엽 등에서 발생하고 파킨슨 질환은 소뇌의 흑질에서 발생하는데 2 질환에서 동일한 단백질의 misfold가 어떻게 발생할까 하는 의문이다. 

 

<그림-1> 파킨슨 질환의 원인 α-synuclein과 알츠하이머 질환의 원인과 상호작용 

  

1) Tau Protein과 α-synuclein의 상호작용    

① 상호작용의 순서적인 측면: 타우 단백질과 α-synuclein은 신경세포 내에 존재하닌 우선적으로 상호작용할 것으로 사료된다. 많은 연구에서 α-synuclein의 섬유 또는 원시섬유(proto-fibrils)이 신경세포에 독성을 유발하는 것으로 확인되었다. 특히 α-synuclein의 절단 상태에서 단백질의 C-terminal에서 섬유화가 발생하는 것으로 확인되었다. 이 C-terminal이 타우 단백질과 상호작용을 하여 축삭의 미세소관에 영향을 준다. 일단 이와 같이 두 단백질이 결합하게 되면 타우 단백질에 의한 미세소관 형성을 저해하며 결과적으로 미세소관의 파괴와 신경세포의 기능을 저해하게 된다. 그러나 이러한 영향은 α-synuclein이 단량체형(monomeric form)일 경우에는 일시적이다. α-synuclein에 의한 신경세포의 기능이 완전히 비정상인 경우에는 단량체형에서 섬유형(filamentous form)으로 전환에 기인하며 이러한 전환이 α-synuclein과 tau protein의 상호작용에 의한 misfold와 파킨슨 질환을 촉진하는데 핵심 기전이다. 실제로 in vitro에서 α-synuclein에 의한 타우 단백질의 섬유화가 촉진되고 두 물질을 동시에 처리하였을 경우에 상승작용을 하는 것으로 확인되었다. <그림-1>은 단량체(monomer) α-synuclein의 절단된 C-terminal에 다른 α-synuclein와 결합하여 섬유화 형성과 더불어 타우단백질의 미세소관 형성을 저해하며 복합체 및 응축체를 나타낸 것이다. 이와 같이 절단된 α-synuclein와 타우단백질의 응집체 형성을 cross-seeding(교차파종)이라고 한다. 

(A) 타우 단백질과 α-synuclein의 결합에 대한 면역활성화법-기반 촬영 

           (B) α-Synuclein와 Tau protein의 cross-seeding 기전 

<그림-1> α-Synuclein의 절단된 C-terminal에 의한 타우단백질 결합의 면역조직화학법(A)과 응축체 형성 과정(B) (Marsh et al., 2012; Sanjeev et al., 2017).

② 약물개발의 잠재적 방향: <그림-2>는 빈번히 절단되는 α-synuclein 내의 C-terminal 위치 Syn 95, Syn 120 그리고 Syn 123 등을 나타낸 것이다. α-synuclein의 섬유화와 다른 단백질과 결합에서 가장 강력하게 결합하는 것은 Syn 120의 C-terminal로 추정되었다. 이와 같이 α-synuclein의 절단 및 C-terminal의 노출에 의한 타우 단백질의 미세소관 형성이 저해는 C-terminal의 산성에 기인한다. 특히 절단된 α-synuclein의 C-terminal은 타우 단백질뿐만 아니라 다른 단백질의 양이온 부위와 결합하여 신경세포 독성의 원인이 된다. 만약 절단된 α-synuclein의 C-terminal 활성을 줄이는 물질이 개발된다면 신경세포 독성을 줄이며 동시에 α-synuclein의 섬유화를 막을 수 있는 치료약 개발 기전으로 이해할 수 있다. 

 

<그림-2> 절단된 α-synuclein에서 2종류의 C-terminal: C-terminal truncations 95 (α-syn 95), 120 (α-syn 120) and 123 (α-syn 123) (Sanjeev et al., 2017). 

 

2) β-amyloid와 α-synuclein의 상호작용     

① 2 종류 아밀로이드의 생성과 설명: 아밀로이드(amyloid)는 당단백질로 지나치게 체내에 축적되면 아밀로이드증(amyloidsis)의 원인이 된다. 아밀로이드는 수백에서 수천 개의 단량체 펩타이드가 긴 섬유로 중합되어 폴리펩타이드 형태인데 결합의 원인이 β-sheet 형태의 구조이다. 따라서 즉 모든 아밀로이드는 β-sheet를 갖는데 α-synuclein의 섬유화도 β-sheet 구조의 생성에 기인함으로 일종의 아밀로이드이다. 따라서 아밀로이드란 물에 잘 녹는 단백질이 여러 생물 및 화학적 조건에서 단백질 사이 선택적이며 특이적 상호작용에 의해 비수용성의 섬유상 구조물로 전환된 결과물로 정의한다. 또 다른 한 종류의 아밀로이드는 알츠하이머 질환의 원인인 amyloid precursor protein(막관통단백질의 아밀로이드 전구단백질, APP) 기원이다. APP는 β-secretase에 의해 절단되어 독성의 β-amyloid(Aβ) peptide 및 β-amyloid plaque 형성으로 알츠하이머 질환의 원인이 된다. APP의 절단 후 β-amyloid peptide가 plaque 형성되는 이유가 β-sheet 구조에 기인한다. 

<그림-3> Amyloid precursor protein의 β-secretase에 절단에 의한 β-amyloid monomer의 형성 과정 (Drolle et al., 2014)

 

<그림-4>는 신경세포 전시냅스의 synaptic vesicles(SV)에 존재하는 막관통 다량체(memberane-bound multimer)와 상호작용을 통해 α-synuclein가 β-sheet이 풍부한 올리고머 α-synuclein로 전환되는 기전을 나타낸 것이다. 

<그림-4> β-sheet-풍부한 올리고머 α-synuclein 형성 과정(Miraglia et al; 2018)  

 

α-Synuclein와 β-amyloid의 상호작용 기전: <그림-5>는 Kayed 등에 의해 2020년 최근에 발표된 ‘Soluble endogenous oligomeric α-synuclein species in neurodegenerative diseases: Expression, spreading, and cross-talk’의 핵심 요점을 나타낸 것이다. 즉 soluble endogenous oligomeric α-synuclein specie(내인성-수용성 올리고머 α-synuclein이 tau protein 및 β-amyloid과 어떻게 상호작용하여 응축체 들의 교차파종(cross-seeding)이 이루어지는가에 대한 것을 타나낸 것이다. <그림-5>에서 노란색 박스는 α-synuclein이 어떻게 β-amyloid와 결합하여 (α-synuclein)+(β-amyloid) 형성하는 과정을 나타낸 것이다. 일단 β-sheet를 가진 α-synuclein 이랑체 및 사량체가 신경세포 내부에서 외부로 방출되어 다른 신경세포와의 신경세포가 cross talk이 이루어진다. 또한, 신경세포 외부에서 생성된 β-amyloid 올리고머가 존재하면 이들과 결합하여 (α-synuclein)+(β-amyloid)의 응집체에 대한 교차파종(cross-seeding)이 이루어지는 것으로 이해되고 있다. 이와 같은 경로를 통해 파킨슨 질환의 진행을 촉진하는 것으로 추정되며 <그림-5>는 다음에 좀 더 논하기로 한다.  

 

4) 요약

① 신경세포 내부에 α-synuclein은 전달된 C-termnal을 통해 tau protein과 결합하여 응집체를 형성하여 파킨슨 질환을 악화시킨다.   

② 신경세포 내부의 α-synuclein는 전달된 C-terminal이 이량체 및 사량체를 형성하여 다른 신경세포와 cross-talk 및 신경세포의 외부의 β-amyloid와 결합하여 새로운 응집체의 cross-seeding으로 파킨슨 질환을 악화시킨다.   

③ α-Synuclein의 절단 후 tau protein 및 β-amyloid에 영향을 주는 것으루 추정된다.

④ 약 140 여개의 아미노산으로 구성된 α-synuclein의 절단된 C-terminal은 β-amyloid 

  

 


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