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세미나 및 칼럼

<켐온칼럼: 노화독성학> 파킨슨질환은 단백질이 아니라 지질-변성이 원인이다-(5)

○ 중추신경계에서 α-synuclein의 비정상적 응집( abnormal aggregation)은 파킨슨 질환뿐만 아니라 루이소체 치매(Dementia with Lewy bodies)와 다계통 위축증(Multiple system atrophy)의 발생과도 연관이 있는 것으로 추정되고 있다. 이들 질환은 루이소체(Lewy body) 및 루이돌기(Lewy neurite)로 알려진 α-synuclein 축적에 기인하지만 이들보다 앞서 발생하는 α-synu clein에 의한 비정상적 초기 기전( initial mechanism)은 여전히 명확하지 않다.

최근 α-synu clein의 misfold에 의한 단백질-변성 질환( proteinopathy) 이라는 파킨슨 질환의 병리적 기전이 시냅스 소포의 지질막과 정상적인 α-syn clein 의 상호작용에 의한 지질-변성 질환(lipidopathy)으로 새롭게 인식되고 있다.

이와 같은 사실이 2020년대 들어 활발하게 제시되어 어렴풋이 불쑥 나타나다는 뜻을 가진 'LOOM‘이라는 단어로 지질-변성 질환(lipidopathy)의 PD기전이 설명되고 있다. 현재까지 파킨슨 질환에 대한 지연 및 치료제는 없다. 이러한 관점에서 lipidopathy의 LOOM은 파킨슨 질환 치료제 개발의 또 다른 측면에서 새로운 희망의 불씨가 될 수 있는 병리적 기전이기도 하다.

1. 파킨슨 질환의 proteinopathy(단백질 변성 질환)에 대한 기전

○ 중추신경계에서 α-synuclein의 비정상적 응집( abnormal aggregation)은 파킨슨 질환뿐만 아니라 루이소체 치매(Dementia with Lewy bodies)와 다계통 위축증(Multiple system atrophy)의 발생과도 연관이 있는 것으로 추정되고 있다. 이들 질환은 루이소체(Lewy body) 및 루이돌기(Lewy neurite)로 알려진 α-synuclein 단백질 축적에 기인한다. Synuclein 페미리는 α-, β-, 그리고 γ-synuclein 등이며 β-와 γ-s ynuclein 은 질병과 무관하다. Synuclein은 자체의 위치가 synapse 및 nuclear 부근에 존재하여 합성하여 붙여진 이름이다. 하나의 synaptic bouton(시냅스 팽대)에는 약 3000 분자의 α-synuclein이 존재하는 것으로 추정되고 있다. 에서처럼 신경세포에서 정상적인 생리학적 상황에서 α-synuclein은 시냅스 소포(synaptic vesicles)에 결합한 형태인 α-나선형 다량체(α-helical multimer)와 접힘(unfolded)이 없는 선천적인 단량체(unfolded monomeric state) 형태 사이에 균형을 유지하면서 존재한다. α-Synuclein의 α-나선형 다량체는 시냅스 소포를 집단화하고 이에 형성된 SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor complex assembly를 통해 신경전달물질 분비를 유도한다. 반면에 병리적 상황에서 α-synuclein은 α-나선형 다량체가 아니라 α-나선형 단량체(α-helical monomer)로 시냅스 소포에 결합한다. 이는 α-synuclein의 아미노산 서열 65-90번에 해당하는 소수성 non-amyloid component (NAC) 영역 노출을 유도하여 β-sheet oligomer 및 amyloid fibrils의 원인이 된다.


2. 파킨슨 질환의 lipidopathy(지질 변성 질환)에 대한 기전 

1) α-Synuclein의 non-amyloid component(NAC)에 의한 기전

Fig 2 는 선천적 원형인 unfolded-unbound-monomeric α-syn uclein이 시냅스 소포의 막에 N-terminus가 위쪽 방향으로 결합하게 되면 부분적 접힌 중간체 형태로 Fig 3 의 α-S ynuclein protein structure 중 n on-amyloid component(NAC) 영역(Fig 2 에서 녹색원)이 노출된다. 이와 같이 막의 지질에 결합하여 다른 단량체가 결합하게 되면 초기-지질-유도 아밀로이드 올리고머( initial lipid-induced amyloid oligomer)로 전환되어 α-syn uclein의 응집체가 형성된다. 그러나 여기서 중요한 점은 정상적인 미접힌(unfolded) 단량체가 인지질과 상호작용을 통해 비정상적인 응집체 형성도 가능하다는 것이다. 

2) N-Terminal amphipathic Helices와 Phospholipids의 결합 기전  

Fig 3에서처럼 140개의아미노산으로 구성된 α-s ynuclein은 잔기 1-60N-terminal repeat region , 잔기 61-95 hydrophobic central portion(소수성중심부위)n on-amyloid component(NAC)domain 그리고 잔기 95-140의 산성 C-terminal region 으로 구성되어 있다. 특히 N-terminal repeat region 11-amino acid로이루어진 불완전 반복(imperfect repeats) 잔기를 가지고 있다. 불완전 반복 잔기는 6개 잔기 즉,hexamer motif(X KTKEGV XXXX)의 일종이다. 반복 구역은 전체 α-s ynuclein에서 7개 정도 존재하며 amphipathic(amphiphilic. 양친매성) α-helical 특징이다.

 

○ N-terminal region이 시냅스 소포 구성물로의 인공적으로 만들어진 지질막에 결합하는 것이 확인되었다. α-Synuclein은 apolipoprotein(아포지단백질)와 비교하여 고도의 아미노산 서열의 상동성(sequence homology)을 가지고 있다. Apolipoprotein은 lipoprotein particles, enzymatic cofactors, 세포-표면 수용체의 ligands 등을 구성하는 지질을 운반하는 단백질이다. 특히, amphipathic α-helical 특징이 혈장 apolipoprotein의 아미노산 서열에서 뿐만 아니라 지질막 형성과 관련된 2차 구조에도 나타나는 것으로 확인되었다. 나선형 바퀴(helical wheel) 분석을 통해 α-synuclein의 N-terminal region에 존재하는 5개의 불완전 반복 서열이 에서처럼 amphipathic α-helices(양친매성 알파-나선형) 특성이 있는 것으로 확인되었다. Fig 4의 (A)는 용액에서 선천적으로 미접힌(unfolded) α-synuclein이며 (B)는 지질막에 결합된 α-synuclein이다. 그리고 (C)는 α-synuclein의 아미노산 서열 9-98에서 불완전 repeat region에 대한 ‘helical wheel/모델이다. N-terminal region에 존재하는 5개의 helices 중 4개는 class A2 lipid-결합 영역 특성을 가지고 있다. 이는 apolipoprotein 내 class A2 lipid-결합 영역과 유사한 구조이며 높은 친지질성 특성을 가지고 있다는 것을 의미한다. 따라서 α-synuclein의 N-terminal region에는 인지질에 결합하는 아미노산 잔기가 보존적 특화되어 있다고 할 수 있다. 이와 같은 보존적 N-terminal region은 apolipoprotein와 같이 α-synuclein도 지질막에 가역적으로 결합할 수 있다는 것을 의미한다. 이와 같은 소포 막지질과의 일시적 결합이 N-terminal region의 lysine 양전하와 지질 머리 부분의 음전하의 전기적 상호작용에 의해 비가역적으로 안정화되어 α-synuclein에 의한 lipidopathy(지질 변성 질환)를 유도하는 것으로 제시되고 있다(The structure of αS suggests that transient αS membrane interactions could be stabilized biochemically by either amplifying the electrostatic interaction between positive lysines in αS and negative lipid head groups)  

  

 

3) α-Synuclein/lipid의 항상성(homeostasis)과 dyshomeostasis(탈항상성) 

○ α-Synuclein이 발현이 가장 발현이 많이 이루어지는 뇌는 신체에서 지질이 두 번째 풍부한 기관이다. 따라서 지질막-결합 단백질인 14 kDa의 α-synuclein은 생리학적으로 인지질(phospholipid)이나 지방산(fatty acid)과 상호작용하는 것으로 추정되고 있다. 지질막이 아닌 세포질에서 α-synuclein 응집체를 루이소체(Lewy body) 및 루이돌기(Lewy neurite)이라고 하는데 synucleinopathy의 중요한 특징이다. 그러나 이들이 단순히 세포질에서 발생이 아니라 α-synuclein(= αS)과 지질막과 과도한 상호작용에 의해서도 발생하는 것으로 추정되고 있다. Fig 5 에서는 α-synuclein의 항상성(homeostasis)에 대한 블루 타원체(blue oval)와 지질의 항상성을 나타내는 녹색 타원체(green oval)에 대한 것이다. 항상성이란 생물체가 내부 환경을 최적화 상태로 유지하는 자율적인 조절 작용이다. 랫드의 뇌를 분석한 결과, α-synuclein은 용해성 자유형과 지질막-결합 형태로 균형을 유지하는데 약 지질막-결합 형태의 α-synuclein이 약 15% 수준으로 확인되었다(Lee et al., 2002). 따라서 뇌에서 α-synuclein의 항상성은 용해성 자유형과 지질막-결합 형태의 비가 약 85:15로 추정할 수 있다. 각각은 주어진 역할을 하면서 서로 영향을 준다. α-Synuclein의 접힘형(folded), 다량체(multimeric), 접힌 다량체(folded & multimeric), 그리고 응집체(aggregate) 등이 diglyceride, fatty acid, lipid droplet, triglyceride 등을 비롯하여 소포체(endoplasmic reticulum) 및 액포(vesicle)의 막지

질과 상호작용을 하여 Fig 5에서 붉은 글씨와 현상을 유도한다. 즉 과도한 상호작용으로 α-synuclein와 지질의 항상성이 무너지면서 중첩되어 α-synuclein 자체의 응집체(aggregate), 지질-관련 응집체(lipid-associated aggregate), 소포체-trafficking 부족 그리고 시냅스 소포와 응집체 결합 생성으로 독성을 유발한다. 과도한 상호작용이란 Fig 5 에서처럼 α-synuclein의 막 지질에 대한 영향(αS effect on lipid)과 막 지질의 α-synuclein에 대한 영향(lipid effect on αS)에 의한 중첩으로 이해된다. 

 

 


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