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세미나 및 칼럼

<켐온칼럼: 노화독성학> 파킨슨질환과 비가역적 세포복제 중지 - (8)

○ 앞서 파킨슨 질환(Parkinson’s disease)의 3대 risk factor로 ① 유전적 소인(Genetic predisposition), ② 독성물질에 노출을 포함한 환경적 요소, 그리고 ③ 노화(Aging) 등이 발생 기전적인 측면에서 간략히 설명되었다. 주제가 노화독성학이며 그 핵심이 세포 복제세네센스(cell replicative senescence)이기 때문에 향후 Parkinson’s disease 핵심 기전인 cellualr senescence와의 인과성에 대해 논한다.  

○ 유전적 및 환경적인 요인에 의해 조기 세네센스(premature senescence)가 유도되면 후천적 요인에 의한 복제 세네센스의 조기 유도가 파킨슨 질환의 발생기전이 된다고 할 수 있다. Table-1은 정상적인 세포의 복제 세네센스 세포와 파킨슨 질환에서 세포의 조기 세네센스 현상을 8가지 바이오마크(biomarker)로 비교한 것이다(Martinez Cue et al, 2020).   

○ 8가지 바이오마크(biomarker); 세포 복제의 비가역적 복제 중지(Cell cycle arrest), SASP(senescence-associated secretory phenotype, 세네센스-연관 분비체), 산화 스트레스와 미토콘드리아 손상(Oxidative stress and mitochondrial dysfunction), 텔로미어 DNA 손상(Telomeric DNA damage), 비텔로미어 영역 DNA 손상과 DNA 수선 기전(Non-telomeric DNA damage and DNA repair mechanism), 후생유전학적 변형(Epigenetic modifications), 형태학적 변화(Morphological changes), 그리고 변형된 단백질 정체(Altered proteostasis) 등이 있다.  

 

1. 파킨슨 질환에서의 세포의 비가역적 복제 중지(Cell cycle arrest)
1) in vitro 및 in vivo에서의 β-galactosidase의 증가

○ 세포의 복제 세네센스의 특징인 비가역적 복제 중지에 대한 가장 중요한 바이오마커는 배가증식(population doubling, PD)이다. 일반적으로 정상적인 세포는 60-80 PD 후 세네센스 상태에 도달하는데 조기 세네센스에 도달하는 세포는 이보다 PD가 훨씬 짧다. 세네센스 세포는 β-galactosidase 발현이 증가하기 때문에 가장 대표적인 cell cycle arrest에 대한 바이오마크이다.
○ <그림->은 인체 별아교세포(astrocyte)에서 파라콰터(paraquat, PQ)를 처리하여 senescence-associated β-galactosidase (SA-β-gal) 발현을 확인한 것이다(Chinta 등, 2018). 푸른색이 SA-β-gal을 발현한 별아교세포이며 PQ 100 및 250 μM 농도에 의해 유의하게 증가되는 것이 확인되었다. 이는 파킨슨 질환의 3대 요인인 ① 유전적 소인(Genetic predisposition), ② 독성물질에 노출을 포함한 환경적 요소, 그리고 ③ 노화(Aging) 중 ②와 ③의 인과성을 설명하는 사례이라고 할 수 있다.


<그림-1>파라콰터(paraquat, PQ)에 의해 유도된 인체 별아교세포(astrocyte)에서 senescence-associated β-galactosidase (SA-β-gal) 발현 

○ <그림-2>에서는 비접촉형 비호르몬성의 제초제인 파라콰터(paraquat, PQ)를 마우스에 복강주입하여 흑질(substantia nigra, SN)에서 성상세포의 조기세네센스 현상이 확인되었다. 파라콰터에 의한 조기세네센스에 의하여 파킨슨 질환의 특성인 도파민 호르몬의 분비 신경세포의 소실, 운동신경 장애, 그리고 신경생성(neurogenesis) 억제 등이 확인되었다(Chinta 등, 2018). 이는 독성물질의 급만성 노출에 의한 흑질 신경세포의 조기 세네센스에 의한 in vitro 및 in vivo 등에서 파킨슨 질환을 유도할 수 있다는 점을 의미한다. 

<그림-2> 파라콰터 주입에 의한 세포 세네센스 및 파키슨 질환의 유도 모식도

○ <그림-3>은 α-Synuclein 유전자가 삽입 및 도파민성 신경세포(immortalized dopaminergic neurons)인 SH-SY5Y 세포주를 통해 α-synuclein(αSyn)과 β-galactosidase의 인과성을 나타낸 것이다(Dong 등, 2019). 이를 위해 wild type의 SH-SY5Y 세포주(WT)와 세포주기를 억제하는 p53과 p21의 돌연변이를 가진 SH-SY5Y 세포주(TD)와 비교하였다. 유전자 p53과 p21의 돌연변이는 세포주기를 억제하지 못해 지속적인 세포복제를 유도하여 세포 조기 세네센스를 유도하게 된다. 또한 α-Synuclein 축적은 파킨슨 질환의 원인이 된다. <그림-3>의 A) 세포주기를 억제하는 p53과 p21의 돌연변이 세포주인 TD에서는 지속적인 복제를 통해 세포의 노화의 결과로 α-synuclein 축적이 되는 것이 확인되었다. 세포 노화의 결과인 세네센스는 β-galactosidase로 확인되었는데 <그림-3>의 B)와 C)에서 TD에서 발현이 증가되는 것이 확인되었다. 따라서 세포 복제가 증가되면 조기 세네센스가 이루어지고 이는 α-synuclein 축적에 의한 파킨슨 질환의 원인이 될 수 있다는 점을 설명해 준다. 

 


<그림-3> α-Synuclein(αSyn) 축적과 β-galactosidase(β-gal)의 인과성 (Dong 등, 2019) 

2) 파킨슨 환자에서의 β-galactosidase 

○ 파킨슨 환자의 뇌척수액(van Dijk 등, 2013)에서는 β-galactosidase 활성이 확인되었지만 환자의 뇌조직에서 β-galactosidase 발현 증가는 아직 연구되지 않은 것으로 추정된다. 

  


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