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세미나 및 칼럼

<켐온 칼럼> 어느 유튜브의 독성학 강의

○ 독성학을 전공하면서 가장 어려웠던 것이 독성학의 원리와 범위에 대한 이해이다. 왜 어떤 물질은 인체에 독성을 유발하고 어떤 물질은 독성을 유발하지 않는 것인가? 우린 이러한 질문에 답을 얻고자 동물 등을 이용한 독성시험을 통해 얻은 결과를 인체 외삽을 통해 예측한다. 우리는 이러한 과정에서 독성시험을 기술독성학(descriptive toxicology)이라고 하며 인체 외삽을 통해 노출안전용량을 제시하는 것을 규제독성학(regulatory toxicology)이라고 한다. 독성시험과 규제 과정까지는 많은 시간과 비용이 소요된다. 그럼 이러한 과정을 거치기 전에 미리 동물과 인체의 독성 가능성을 확인 및 예측할 수 있는 방법은 없을까? 이런 의문을 해결하는 분야가 바로 기전독성학(mechanisitic toxicology)이며 분자 및 세포 수준에서 화학물질 측면과 개체 차이 측면에서 이해는 독성을 이해하는 분야이다. 기전독성학은 오늘날 독성시험에서 동물을 대체시험법 개발의 핵심이 된다. 오늘날 대체시험법이 다양하게 개발되지만, 이는 어디까지 스크린 수준이나 환경물질 및 산업물질 등의 비의도적 노출물질에 적용되는 한계성을 가지고 있다. 약물같은 의도적 노출 물질을 단순히 대체시험법으로 독성 유무를 확인한다면 인체에서 독성 예측이 극히 제한적이고 한계성이 있다. 대체시험법을 잘못 판단된 결과는 임상시험 및 인체 복용을 통해 집단적 문제를 유발할 수 있다. 이러한 이유로 질병 치료의 목적의 약물과 같은 의도적 노출물질에 대해서는 가능한 동물개체 및 인체와 유사성이 높은 동물종이 이용된다. 그럼에도 불구하고 <그림-1>에서처럼 일치율은 그리 높은 편은 아니었다. <그림-1>은 114종의 후보약물이 임상시험에서 투여되어 나타난 인체독성 221을 비임상독성시험에서 동일 약물이 투여된 5가지 동물종인 개, 영장류, 흰쥐, 마우스, 기니피그 등에서 나타난 독성에 대한 일치율 및 불일치율을 나타낸 것이다(Olson, 2000). 설치류(흰쥐, 마우스, 기니피그)와 비설치류(개, 영장류) 등의 모든 종에서 나타난 독성과 인체에서 나타난 독성의 일치율은 71%로 확인되었다. 그러나 비설치류의 일치율이 63%인데 이는 설치류 43% 일치율보다 높은 것으로 조사되었다. 특히 설치류에서 랫드를 제외한 마우스와 기니어피그는 일치율이 10% 이하로 아주 낮았다.   

 


<그림-1> 동물종에 따른 임상시험 및 독성시험의 독성 일치율 

 

일반적으로 CYP 1, 2, 3 종이 독물-약물대사효소군으로 인체에는 21종 정도가 확인되었다. 동물종과 인체에 있어서 cytochrome P450 종류의 차이가 종간 독성 발생의 차이로 설명되는 이유는 cytochrome P450에 의하여 초기반응자(initiator)인 활성중간대사체(reactive intermediates)의 생성에 기인한다. 화학물질이 독성물질 또는 무독성물질의 이유는 용량이 아니라 cytochrome P450에 의해 무독성대사체와 활성중간대사체 생성 유무에 의해 결정된다. 이는 그 동안 약이냐 독이야 하는 용량이 결정한다는 파라셀수스 도그마과 배치는 되는 것이다. 이와 같은 파라셀수스의 도그마에서 벗어나지 못하면 독성학의 근본 원리 및 기전독성학에 대한 이해의 한계로 약물 개발 및 위해성평가에 어려움이 있을 수 있다. <그림-2>에서처럼 cytochrome 80% 이상이 간과 소장에 분포하지만 인체 곳곳에 존재한다. 이들 cytochrome P450에 의해서 활성중간대사체가 생성되는 곳이 약물 또는 화학물질의 표적기관이 된다.

  

                            <그림-2> 인체의 cytochrome P450 분포

 

또한 <표-3>에서처럼 종간 동질효소의 일치율이 높으면 높을수록 종간 독성의 차이가 줄어든다. 인체 CYP에 원숭이, 래스 그리고 마우스 등의 CYP 일치율은 각각 27%, 14.3% 그리고 11.8%로 확인되었다(Konstandi, 2014). 이는 앞의 <그림-2>에서 독성의 일치율인 원숭이 67%, 랫드 53%, 마우스 약 5% 정도의 순서 측면에서 비례적으로 유사한 면이 있다고 할 수 있다. 물론 인체에 대한 동질효소의 일치율이 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 그리고 CYP2E1에 집중되었지만, 이들 동질효소에 의한 생화학적 전환되는 약물 및 외인성물질들의 비율이 상대적으로 다른 효소보다 높다는 측면에서 이해할 수 있다.

 

 

이와 같이 기전독성학은 화학물질 특히 약물의 독성에 있어서 종간 차이를 이해하는데 핵심적인 독성학이며 특히 cytochrome P450에 의한 활성중간대사체 발생 유무의 차이가 종간 독성 차이의 핵심이다. 오늘날 어떤 분야 및 어떤 종류의 독성학이라도 이와 같은 3대 독성학인 기술독성학, 규제독성학 그리고 기전독성학으로 구성되어야 온전한 독성학이라고 할 수 있다. 켐온은 이 3가지 현대독성학을 바탕으로 고객 여러분의 연구 성공을 위해 최선의 노력을 하고 있습니다. 아래의 웹사이트 주소는 켐온의 구성원이 저술한 ‘위해성평가를 위한 독성학’에 대하여 어느 유튜브의 강의 영상이다. 위해성평가를 위한 독성학은 기술독성학, 규제독성학 그리고 기전독성학 등이 어떻게 상호작용하는가에 대한 내용을 서술한 것이다. 내용적으로 어려움이 있지만 시도가 대단한 용기라는 생각이 든다. 오늘날 독성학 이해에 있어서 어려움을 느끼는 사람이 많다. 그 이유는 대부분의 독성학 서적이 여러 사람이 저술하여 주제별로 서로 연관성을 주지 못하기 때문이다. 위해성평가를 위한 독성학은 단독 저술로 기술독성학, 규제독성학 그리고 기전독성학이 위해성평가를 위해 어떻게 응용되는가를 서술한 저서이다.  

  

① 위해성평가를 위한 독성학 - 제1장 위해성평가에서 독성학, 독성평가, 독성시험  

    링크1 

② 위해성평가를 위한 독성학 - 제2장 독성시험에서의 고용량 및 용량설정  

    링크2 

③ 위해성평가를 위한 독성학: 3장-1 독성 유발에 영향을 주는 6대 요소와 초기반응자 생성

    링크3

 

 


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