The Best Non-clinical Service
GLP 인증기관 (주)켐온
The Best Non-clinical Service
사람과 생명을 생각하는 기업 (주)켐온

새소식 및 공지사항

<2022년 고객님께 드리는 말씀>

○ 고객님의 끊임없는 성원에 힘입어 ㈜켐온은 2021년에도 연구 실적의 증대 그리고 이어지는 시설 확장을 통해 CRO(Contract Research Organization, 수탁연구기관)으로서 또 한번 도약의 계기를 마련하였습니다. 이에 고객님께 깊은 감사의 마음을 전합니다.
○ 전세계적으로 신약 개발이 합성신약(small molecule), 바이오의약품(biologics), 유전자/세포 치료제 등을 비롯하여 최근에는 디지털 치료제(digital therapeutics) 등이 등장하면서 빠르게 약물 양상(modality)의 다양화가 진행되고 있습니다.
○ 이에 ㈜ 켐온은 고객님들의 개발 성공을 위해 지난 20 여년 동안 비임상시험의 축적된 경험에서 얻은 최고 수준의 non-clinical CRO 기준을 나름대로 정하고, 이 기준을 최선을 다해 지켜서 고객님들의 선택에 보답하겠습니다.

①  타임라인(Timeline) - 독성시험의 완성을 위한 시간의 틀(timeframe)을 규정하는데 있어서 3가지 핵심 단계는 시험 스케줄 설정 단계, 시험 수행 및 지표 분석 단계, 보고서 작성 단계 등으로 구성됩니다. 가격 경쟁력을 위해 CRO 기관들은 효율적이고 가능한 단순화하여 방대한 진행을 극도로 자제하려고 노력합니다. 그러나 시험 수행에 소요되는 전반적인 시간은 다양한 요인에 의해 결정되며 심지어 시험 시작 전에 수 개월이 걸리기도 합니다. 일반적으로 시험 초기의 빠른 진행을 결정하는 요인은 의뢰자에 의한 시험물질의 공급 그리고 GLP기관에서 동물 수급 및 사육 공간 등에 의해 좌우됩니다. 그러나 시험물질의 투여 용량의 결정과 예상되는 투여 용량의 정확한 공급은 대부분의 GLP기관이 원활한 진행을 위해 의뢰자에게 요구되는 가장 중요한 요소입니다. 이와 같은 준비와 더불어 시험 일정의 공식적인 이행은 계약 후에 확정됩니다. 이후 본시험(main test) 기간이 결정되면 이의 전후로 이루어지는 용량결정을 위한 예비시험(dose-range finding test, DRF test)과 회복군(recovery group)의 기간 등이 전체 진행시간에 영향을 주는 또 다른 요인입니다. 보고서 작성 단계에서는 조직 샘플과 검경, 자료분석 그리고 신뢰성보증부서의 점검이 수행됩니다. 대부분 GLP 기관은 검증된 초안 보고서에 대한 시간을 최소화하기 위해 효과적인 대책을 찾고 있습니다. 특히 이 단계에서는 정확한 평가와 해석, 그리고 전문가에 의한 평가 등이 요구되는 수 백 페이지에 달하는 시험 자료이기 때문에 시간적으로 수 주일이 걸립니다. 초안 보고서에 앞서 올바른 이해를 위해 의뢰자께서 일부 자료를 검토하는 것도 가능합니다.    

② 독성시험의 질(Quality) - 독성시험의 질은 GLP 시스템을 잘 준수하는 것에 더하여, 보고서에서 결과해석을 얼마나 과학적인 정당성(scientific validity)을 갖고 평가하는가 달려 있습니다. 독성 연구는 일반 연구보다 규모가 크며 복잡한 실험이기 때문에 사람에 의한 에러가 가끔씩 발생하기도 합니다. 최고 수준의 GLP 기관은 에러가 발생하면 즉시 이를 공개하고 의뢰자께 통보하는 기관입니다. 이는 GLP 제도가 독성시험의 수행과 이로부터 얻은 자료에 대해 거짓을 하지 않는 제도이기 때문입니다. 특히 GLP 시스템에서 연구자의 빈번한 교체, 경험이 부족하거나 훈련받지 않은 연구자가 많으면 많을수록 고도의 기술 및 세심한 주의가 필요한 부분에서 실수가 발생하는 경우가 많습니다. 따라서 최고 수준의 GLP 기관을 결정하는 질적 수준은 독성시험의 자료 해석에 대한 과학적인 정당성, 시험 수행 동안 발생한 실수의 공개 유무, 이직률이 낮은 풍부한 경험의 연구자 보유에 의해 결정됩니다. (주)켐온은 국내 GLP 기관 중 유일하게 독성학박사(Ph.D in Toxicology)를 보유하였을 뿐만 아니라 최다의 미국 및 국내 독성전문가를 보유한 기관입니다.    

③ 소통(Communication) - 모든 자연과학 분야의 연구가 그러하듯, 독성시험 연구에서도 예기치 상황이 발생합니다. 독성시험의 목적은 시험물질의 독성 윤곽(toxicity profile)을 확인하는 것이며 이러한 연구 목적을 달성하기 위해서는 때로는 SOP 및 가이드라인 등에 의해 설정된 계획에서 이탈 또는 벗어날 수가 있습니다. 벗어났다고 시험이 잘못된 것이 아닙니다. 이는 GLP 제도가 거짓을 하지 않는 제도이기 때문입니다. 따라서 벗어났다는 것을 확인하고 기록 및 이에 의한 시험에 대한 영향을 서술하여야 합니다. 이러한 이탈 또는 변경은  투여 기간의 증감, 투여량의 감소 또는 일정 기간의 투여 중지 등을 위해 시험계의 개체나 군 전체에 적용이 될 수 있습니다. 물론 이와 같은 조정은 당연히 의뢰자와 협의를 통해 이루어져야 합니다. 즉, 시험책임자가 시험에 대한 조절에 대한 최종 책임이 있지만, 최종 결정을 위해 의뢰자와 협의는 필수적입니다. 이러한 절차를 차질없이 수행하기 위해서는 의뢰자께서도 GLP-독성시험의 전반적인 과정에 대해 충분히 이해할 필요성이 있습니다. 의뢰자의 기관에서 비임상시험 분야에 전문가가 없다면 컨설팅 부서를 갖춘 (주)켐온과 컨설팅 연간 계약을 맺어 수행이 가능합니다.
 
④ 보고서의 질(Report quality) - 최종보고서(final study report)는 독성시험 전체에 대한 가장 중요한 산출물이며 규제기관에 제출되는 문서입니다. 즉, 규제기관의 리뷰어(reviewer)에 의해 의문점이 많으면 많을수록 보고서의 질은 낮다고 할 수 있습니다. 따라서 최종보고서는 가능한 과학적인 단어 및 문장을 기반으로 간단하고 명료해야 합니다. 예를 들어 가장 최악의 보고서는 수많은 쉼표로 연결된 문장이며 주어와 동사의 불일치된 문장입니다. 이에 반해 좋은 보고서는 독성시험 전체의 핵심과 문제점이 잘 압축된 요약 부분이 잘 서술된 보고서입니다. GLP-기반 독성시험은 신뢰성이 무엇보다도 중요합니다. 이에 문제성이 있는 finding이 요약에 없고 보고서에 중요하게 서술되지 않는다면 신뢰성에 영향을 주게 됩니다. 특히 요즘은 모든 데이터가 전산화되어 입력되기 때문에 의문이 있을 경우에 언제든 규제기관 리뷰어에 의한 검토가 가능합니다. 따라서 모든 유의성에 대한 서술, 그리고 참고문헌을 기반으로 과학적인 분석과 정당성에 대한 서술은 리뷰어의 신뢰를 얻는 가장 좋은 접근 방법이라고 할 수 있습니다. 즉, 최종보고서의 질은 시험물질에 의한 영향에 대한 의문점이 없도록 명확하게 밝히고 이에 따른 정당성 제시가 규제기관 리뷰어에 의해 수용되는가로 결정됩니다. 실제로 시험물질에 의한 영향을 판단하기에 가장 어려운 점은 유의성이 있지만 낮은 중증도와 빈도로의 변화입니다. 이러한 경우, 시험에 참여자뿐만 아니라 전문가들의 공통적인 견해로 결론에 도달하는 토론이 필요합니다. 독성시험 대부분의 경우, 시험물질의 변화에 대한 자료에 대한 분석은 1. Natural occurrence(자연적 발생), 2. Adaptive response(적응 반응), 3. Pharmacological action(약리학적 반응), 4. Reversibility(가역성), 5. Predictability(예측-가능한 변화), 6. Acceptability(수용성), 7. Prodrome(Precursor to toxicity, 전조현상) 등의 7가지 기준으로 이루어집니다. (주)켐온은 이에 충실히 반영하여 최종보고서를 작성하고 있습니다. 특히 시험물질에 의한 영향으로 유의성이 존재하더라도 반드시 독성이라고 판정할 필요는 없습니다. 이러한 변화는 risk-benefit 분석을 통해 수용-가능한 변화 또는 리스크(acceptable change or risk), 그리고 심각하고 비가역적인 독성이 발생하지 않는 최대 용량(HNSTD, Highest Non-Severely Toxic Dose)으로 수용이 가능하기 때문입니다. 그리고 임상시험에서 초기용량 결정 방법을 달리하는 방법이 존재합니다. 이와 같은 다양한 고려가 최종보고서의 질을 결정하는 핵심 요인이라고 할 수 있습니다.        

⑤ 인허가를 위한 적절한 컨설팅(Nonclinical review) - 현재 전세계 모든 GLP 기관에서 인허가를 위한 컨설팅을 하는 기관은 없습니다. (주)켐온은 최초로 컨설팅본부를 조직하여 성공적인 IND(임상시험허가신청, investigational new drug) 및 NDA(신약승인신청, New drug application) 전략 보고서를 제공하고 있습니다. 아래의 <그림>은 NDA를 위한 국제적으로 통일된 국제조화 포맷인 국제공통기술문서(CTD, Common Technical Document)의 구성입니다. CTD는 5개 항목 제1부는 국가별로 다를 수 있으나, 제2부 ~ 제5부는 공통적으로 적용됩니다. 제2부는 제3부 ~ 제5부의 개요 및 요약이고, 제3부 품질평가자료, 제4부 비임상시험보고서, 제5부 임상시험보고서로 구성하여 신약 허가신청자료를 품질, 비임상, 임상 자료의 3개 파트로 구분하고 있습니다. (주)켐온은 성공적인 IND 및 NDA 전략을 위해 유효성 및 독성에 대한 Module 2의 2.4 Non-clinical overview를 우선적으로 수행하고 있으며 Clinical overview도 곧 도전하려고 준비하고 있습니다.  

 

              

                       <그림> NDA를 위한 국제공통기술문서 

 

                               (주) 켐온 임직원 일동


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